13　維生素B2缺乏病

19　32　年Warburg從酵母提供取物中發現一種黃色呼吸酶，認為與組織呼吸有關。隨年Kuhn等從數種食物中分離出結晶核黃素，并證明對大鼠有促進生長作用。但自從19　38　年Sebrell及Bulter二氏用核黃素缺乏膳食，對18　名婦女引起核黃素缺乏病實驗成功后，使該病的防治及代謝研究進展甚快，世界各地相繼報道，40　年代初侯祥川首先報告了我國的核黃素缺乏病。解放后，對該病的防治做了很多工作，并一再證實口腔、生殖系綜合征確為核黃素缺乏病的表現。在我國，核黃素缺乏病是一種常見的營養缺乏病，早在一千多年前竇漢卿“瘡瘍經驗全書”記載有“且囊毒”。明朝陳功氏“外乎正宗”稱此病為“腎囊風”，現在中醫仍延用此名，稱陰囊皮炎為”繡球風“。

13.1　病因

核黃素缺乏病的病因多由于膳食中核黃素供給不足，或由于某種繼發性原因，如需要量增高、吸收、利用障礙引起。核黃素富含于動物性食品（如乳類、肉類、肝、蛋等）和新鮮蔬菜中，如果由于經濟條件差、食物供應困難或偏食習慣等，上述食物受限制時，容易發病。核黃素在體內耗竭時間為60～180天，如每日膳食攝取量僅為0.55mg，約經3～4個月，即可出現癥狀。

在環境應激和生理負荷增大時，需要量增加而補充不足，也容易發病。如氣候適應、重體力勞動或精神緊張，婦女懷孕或哺乳期，青少年生長發育期等。

慢性全身虛弱性疾病，如結核、風濕、亞急性心內膜炎、充血性心力衰竭、惡性腫瘤等，由于普遍缺食欲，影響核黃素吸收、儲存，同時破壞增加。凡代謝增高的疾病，如甲狀腺機能亢進，長期低燒等，導致核黃素需要量增加，因核黃素為組織修復所必需。惡心與嘔吐影響食物的攝取。痢疾、腹瀉、慢性潰瘍性結腸炎、節段性回腸炎影響營養素吸收。肝硬化病人影響核黃素的利用。

我國規定成人核黃素每日供給量為1.2～2.0mg。但據1982～1983年全國和全軍營養調查資料，我國人民攝取量一般為0.6～0.8mg，部隊平均為1mg。因此，核黃素缺乏病在我國是一種較常見的營養缺乏病，1939～1940年調查難民發病率為47.9～49%，門診和住院肺病病人的發病率為77.5～90.9%。50年代以來，對流行性陰囊炎的調查和治療試驗，報道較多，建筑工地工人發病率為32～50%。中學生為7.5～17.5%，大學生為18.3%和31.2%。解放戰爭后期，部隊在江南一帶曾發生陰囊皮炎大流行，發病率為39.0～53.1%，最高達95%。1970年鐵道兵苛隧道施工部隊發病率為58%。據1982～1983年調查，陸軍核黃素缺乏病發病率一般為25%，有的部隊可高達80%。

13.2　生理功能與病理生理

食物消化而分解的游離核黃素，經小腸磷酸化以后才能被吸收。在體內，以游離核黃素、黃素單核苷酸（FMN）及黃素腺嘌呤二核苷酸（FAD）三種形式存在于組織中。以后者為主，而且結合于線粒體和細胞核。至于它們在組織中的分布情況，最近，Yang和Mc Cormick用55μg核黃素-2-[SB]14[/SB]C注射于重170g大鼠腹膜內，24h后觀察其放射線強度分布為：肝27.86%、腎4.32%、小腸4.57%、大腸1.82%、血液0.02%，其他40.30%。Cerletti等又用氯化鉀-磷酸緩沖液提承，在動物組織內，三種黃素含量如下表：

大鼠組織黃素組成

老年動物體內黃素含量降低，肝、心、腦下降7～10%，主要為FAD。腎下降60%，FAD、FMN及游離核黃素均下降。

FMN及FAD均為輔酶，與各種不同酶蛋白結合，生成各種黃素酶類，又稱黃素蛋白。在生物氧化中起遞氫體的作用。正常動物組織，肝富含FAD、NADH脫氫酶、黃嘌呤氧休酶和羧基乙酸氧化酶，腎則富含FMN、D-，L-氨基酸氧化酶、甘氨酸氧化酶。腦組織酶含量低，但其氧耗量卻較大。在所有組織中NADH脫氫酶活性最高，而且只有當核黃素嚴重缺乏時才降低。

黃酶參與三大營養素代謝中許多復雜的過程，例如瓦氏黃酶等酶類參與一系列糖代謝有關的酶反應。黃嘌呤氧化酶催化脂肪族和芳香族的醛、還原型輔酶I以及許多嘌呤類化合物的氧化。L-氨基酸氧化酶能催化L-氨基酸與α羧酸的氧化。D-氨基酸氧化酶能將D-α-氨基酸轉變為α-酮酸。

缺乏核黃素動物，可觀察到肝線粒體超微結構的改變，同時很多酶活性很快而大量下降。由于許多酶活性降低，線粒體中氧化速率下降，因而氧化磷酸化比值顯著降低，例如，缺乏核黃素大鼠，肝線粒體中酶系氧化β-羧丁酸、琥珀酸及α-酮戊二酸等底物時，氧耗較正常者低10～25%，琥珀酸酶活性，只有正常者的25%，FAD濃度為正常者的25～30%，FMN僅為正常者的5%。可見核黃素缺乏直接影響能量代謝的主要場所線粒體內酶系的功能。同時由于營養素在體內氧化不完全。熱能利用率也降低。

核黃素與蛋白質代謝關系密切。尿中核黃素排出量，明顯受氮平衡的影響。當組織生長旺盛，如外傷康復期、哺乳期和服丙酸睪酮，尿中核黃素排出減少；而當負氮平衡，如饑餓、未控制糖尿病、燒傷及外科手術之后，則尿中核素排出增多。缺乏核黃素動物，蛋白質不能充分利用，血漿蛋白及肌肉蛋白含量均低，食欲缺乏，體重降低，治療期蛋白質再生緩慢。所以，蛋白質可促進核黃素利用，而核黃素對蛋白質代謝也有良好影響。故生長發育、妊娠、哺乳和外傷修復期，核黃素和蛋白質應同時增加。四環素影響氮和核黃素代謝，導致負氮平衡和核黃素排出增加，可能是由于四環素抑制線粒體內氧化磷酸化過程。

核黃素和調節代謝的激素有關。大鼠服用甲狀腺素能使糖原消失，但若同時服用核黃素與硫胺素則可以不消失。摘除胰臟的狗，服用胰島素時，必須同時服用核黃素和硫胺素才能有效。視網膜中的游離核黃素，受光照射后能轉變為一種對視神經有刺激作用的化合物。缺乏核黃素可使視分析器對光和色（藍，紅，綠）敏感度下降，且視力易疲勞。在一些服維生素A無效的暗適應下降的病例中，服核黃素可能有效。

核黃素缺乏影響晶體酯式核黃素的合成。有人觀察到老年白內障是否與早期白摧障的形成有關，尚有爭論。早期的研究（Day,1931～1934）認為大鼠缺乏B族維生素可發生白內障，補充核黃素，可防止白內障發生。也有用核黃素缺乏膳，在小貓和豬引起白內障的報道。但后來的研究產生了不一致的結果。核黃素確實對晶體的健康有關，但可能不是單一因素，而是與膳食中其它成分有聯系。在非洲和印度，有的小孩就發現有晶體結構的改變，這些小孩甚至可追溯至嬰兒時期曾患過惡性營養不良或營養不良性干瘦。Prchal(1978)觀察22名白內障患者，有5名為半乳糖激酶缺乏，2名為半乳-1-磷酸轉尿苷酰酶缺乏，還有9名為紅細胞谷胱甘肽還原酶活性降低。Srivastava和Beutler(1970，1972)發現缺乏核黃素的大鼠，提高了對半乳糖白內障的敏感性。缺乏核黃素的大鼠，飼以68%半乳糖膳，16～18天后，有80%發生白內障，而不缺乏核黃素的大鼠，只10%發生白內障。Bhat和Gopalan（1974）在印度發現白內障病人中有核黃素缺乏和半乳糖耐量異常。雖然半乳糖代謝與核黃素缺乏沒有直接關系，但核黃素缺乏有利于半乳糖還原作用，而現在認為其還原產物半乳糖醇堆積在晶體，是形成白內障的重要因素。

補充核黃素和葉酸，直接影響某些血細胞生成參數（血紅蛋白、紅細胞壓積、白細胞計數）。貧血患者補充鐵劑的同時補充核黃素，血紅蛋白上升較快，且有顯著差別。

吡哆胺磷酸氧化酶（PPO）是一種黃素蛋白，核黃素缺乏時，組織中上述酶活性顯著降低，同時體內吡哆醇轉變為磷酸吡哆醛（PLP）過程受損。最近證實PLP減少可導致賴氨酰氧化酶活性下降，從而影響膠原蛋白交聯形成，以致細胞間膠原支持減弱，可能是核黃素和吡哆醇缺乏時皮膚損害的原因。

13.3　臨床癥狀和病理變化

有40多種黃酶需要核黃素做輔基，因此，它對人體生理功能影響較大，涉及范圍也較廣，故缺乏病的癥狀也是多種多樣，常見的是口腔和了有囊的病變，即所謂“口腔-生殖系綜合征”。

（1）陰囊癥狀態參數

陰囊瘙癢為初發的自覺癥狀，夜間尤為劇烈，重者影響睡眠。皮膚損害可以大致分為三種類型。

紅斑型：表現為陰囊兩側對稱分布的片狀紅斑，大小不等，直徑至少在2～3cm以上，有的紅斑范圍上，在陰莖根部融合。單側紅斑者較少見。早期為鮮紅色，病程長者為暗紅色。其上蓋以灰色或白色鱗屑，重者邊緣有棕色而粘連的厚痂，略高出皮面，故其與周圍皮膚之界限非常鮮明。一般無浸潤及皮膚變厚或紋理加深的變化。同樣病變可見于包皮末端，即在龜頭處包皮上有棕黑色而富粘著性厚痂圍繞之。全部病例陰囊中縫為正常皮色。

丘疹型：略高出陰囊皮膚的紅色扁平丘疹，米粒至黃豆大，不對稱地分布于陰囊兩側，數目由數個至20個不等，其上覆蓋干燥而粘連的厚痂或白色鱗屑。少數表現為苔癬樣皮損。

濕疹型：其癥狀與一般濕疹無法區別。在脫屑、結痂，并有浸潤、變厚等變化。重的有滲液、糜爛、裂隙或化膿。以手摸之，其硬度以像皮，邊緣為彌漫性或局限性。損害范圍，有的僅占陰囊1/3，有的累及陰莖或會陰。陰莖被波及程度不一，輕的僅及陰莖與陰囊接觸面，重的擴展至陰莖整體或其底面的全部。

（2）口腔癥狀

口角有糜爛，裂隙和濕白斑，多為又側對稱。因有裂隙，張口則感疼痛，重者有出血。結痂和小胞皰也常發生。

唇早期為紅腫，縱裂紋加深，后則干燥、皺裂及色素沉著，主要見于下唇。有的唇內口腔粘膜有潛在性潰瘍。

舌自覺疼痛，尤以進食酸、辣、熱的食物為甚。重的全舌呈紫紅色，或紅紫相間呈地圖樣改變。蕈狀乳頭充血肥大，先在舌尖部，后波及其他部位。絲狀乳頭棄血者少見。重的伴有喉炎、咽炎及上顎炎。產生聲啞及咽下困難。

（3）脂溢性皮炎

多見于皮脂分泌旺盛處，如鼻唇溝、下頜、兩眉間、眼外眥及耳后，可見到脂性堆積物，位于暗紅色之基底上。

（4）眼睛癥狀

有球結膜充血，角膜周圍血管形成并侵入角膜。角膜與結膜相連處，有時發生水泡。嚴重缺乏時，角膜下部有潰瘍，眼瞼邊緣糜爛以及角膜混濁等。自覺怕光、流淚、燒灼感。視覺模糊并容易疲勞。

以上為核黃素缺乏可能見到的癥狀，但必需指出，很多癥狀是非特異性的，而且同一病人身上并不發生全部癥狀。

對核黃素缺乏的病理變化了解的不多。從狗可以看到肝脂肪變性，骨髓萎縮和脂肪沉積，肺有小結性出血區，腦、脊柱和周圍神經細胞有中等度退行性變。大鼠皮膚可見到毛囊皮脂腺角化和萎縮，毛發脫落，母鼠缺乏核黃素可流產或胎兒畸形。猴的甲狀腺和腎上腺失去分泌能力，性腺功能受抑制，周圍神經有脫髓鞘現象。

很多核黃素缺乏的損害，可用毛細血管病變來解釋。由于細胞代謝紊亂，組織缺氧，毛細血管內皮層受累，產生毛細血管共濟失調，血管擴張和失去彈性，開始為功能性，長期下去則可發展為病理性改變。大鼠角膜混蟲，角膜緣血管叢增殖并伸入角膜，開始為淺層，晚期擴展到深層。可能是由于核黃素缺乏引起的缺氧所致，有人認為光可破壞角膜核黃素，而血管形成是一種代償性改變。

人體陰囊皮炎的病理改變，輕者或中等重者，陰囊上皮角質層呈輕度或中度角化。真皮乳頭層有毛細血管擴張。重者則角質層有更明顯的角化改變，透明層消失，粒層有的地方消失，基層細胞內角素減少或完全消失，真皮的乳頭層內毛細血管擴張顯然可見。不論輕、重患者，皮脂腺減少或全消失。

13.4　診斷

臨床癥狀多為非特異性，常可遇到與其它原因引起的癥狀相似，必須加以鑒別。核黃素缺乏性陰囊皮炎易和慢性陰囊濕疹相混淆是相混。后者常單獨發生，病程較長，往往開始即為一片濕疹，與膳食歷史無關。而陰囊皮炎，多為集體發生，常于短期內大批發病。其發病常與膳食中核黃素供給量、烹調方法和勞動強度等有關。檢查時可見到陰囊中縫(scrofal raphe)皮膚正常，同時可能在口腔、眼睛和皮膚等處有核黃素缺乏癥狀，可資鑒別。必要時可做核黃素試驗治療或真菌培養。角膜血管形成需與沙眼性血管翳鑒別。沙眼性血管翳開始于角膜上緣，自上而下呈懸簾狀，新生血管前端，多停留在同一水平線上；核黃素缺乏的角膜血管形成則血管自角膜緣四周同時伸入角膜，與沙眼性血管翳完全不同。此外還應仔細尋找有無繼發性原因，如某些疾病使吸收、利用障礙或需要量增高，為明確診斷，有時需做治療試驗。患者給予核黃素后，怕光、流淚和眼燒灼感癥狀，大約在24～72小時內消失。結膜充血和角膜血管形成數日內消失，皮膚損害和舌尖反應較慢、但一般1～2周內有明顯好轉。

有條件可做實驗室檢查。血漿游離核內素、FAD、FMN和白細胞游離核黃素均較恒定，無診斷價值。紅細胞核黃素含量的變化和膳食攝取量有密切相關，但測定較復雜，故少采用。一般多測定尿中排出量，作為診斷依據。

收集尿樣的方法很多，常用的有以下幾種：24h尿樣能較準確的查明每天經腎排出的核黃素量，是比較好的評價方法，但該法難以做到，收集的尿樣也不易完整。為方便起見，可收集空腹1h尿，同樣可以反映機體營養狀況。據侯祥川報道，我國正常人平均每日核黃素排出量為147.5～186.1g。空腹一小時尿核黃素排出標準，可按24小時尿折算。另一法是收集任意尿樣，用每克肌酐表示尿中核黃素排出量，此法可以糾正受試者體重差異的影響，而且簡便易行，現場工作多采用。負荷試驗是反映體內維生素飽和程度的方法，測定一次給予大劑量核黃素后的排出量。由于給藥的方法、劑量和收尿的時間不同，負荷試驗有多種，最常用的是口服核黃素5mg后，收集4小時尿樣，則定其排出量。

近年來，Glatyle和Bamji等研究一項新的評價方法，即用紅細胞谷胱甘肽還原酶(erythrocyte glutathion reductase)(EGR)的活性系數(activitycoefficient)(AC)，簡稱EGR的AC值，來評價核黃素營養狀況。EGR是一個以FAD為輔基的黃素蛋白，核黃素缺乏時酶活性降低，如在體外把FAD加入含谷胱甘肽還原酶的紅細胞溶血液中，則酶活性可增強。增強后與原有活性之比值稱為EGR的AC值。機體缺乏核黃素時AC值增高，補充核黃素后即下降。凡AC值大于1.20者，即認為核黃素營養不良。顧景范曾對該法進行了動物及人體試驗，肯定了該法靈敏、準確、簡便、能反應核黃素代謝狀況等優點，并對測定方法進行了改進，使之適用于基層單位。

核黃素狀態的評價標準