14　癩皮病

14.1　歷史

早在1735年西班牙的Casal即描述過癩皮病，1771年意大利醫生Frapoli命名其為pelle(皮膚)agra（粗糙）。現在知其系一種營養缺乏病，主要是由于缺乏尼克酸（又名煙酸或維生素PP）所引起。尼大克酸于1867年即為有機化學家所知曉，1911年首次從天然物質中分離出來，為煙堿氧化的產物。1913年Funk企圖證明抗腳氣病的維生素時，也從酵母和米糠中分離出尼克酸，但由于它治療腳氣病無效，所以就不引起人們的重視。過了20年以后，從輔酶II中分離出尼克酰胺，才又引起生物化學家的注意。1935年歐洲三組生化學者同時證實尼克酰胺為NAD的組成部分。1937年首次發現尼克酸和尼克酰胺可治療狗的黑舌病和人的癩皮病。

癩皮病在19世紀流行于西班牙、意大利、法國、捷克、羅馬尼亞、保加利亞及烏克蘭，大流行于非洲，尤其在埃及，隨后遍及非洲其它地區。在1897年南非洲有牛疫流行，死亡了大量牲畜。在此災難以前，牛奶尤其酸奶制品是當地土著班圖族膳食的主要成分。由于缺乏牛奶，所以斷奶的兒童只能用玉米糊喂養；肉類供應的缺乏，致使班圖族膳食中玉米的比例加大。故在牛疫流行之后，有大量的兒童與成人發生癩皮病。美國在內戰時期癩皮病流行，這是由于戰爭引起社會貧窮，致使南方各洲的黑人和貧苦的白人對玉米進食量增加的結果。在第二次世界大戰前，癩皮病仍然是美國南方各洲的一種重要疾病。后來由于工農業的發展，就業人數增多，貧窮和依賴玉米的程度有所下降，近年來又在玉米中添加尼克酰胺作為預防措施，所以癩皮病的發病逐漸減少。我國有解放前也有癩皮病的報告，新疆某些少數地區居民由于偏食玉米的影響，也曾有癩皮病的流行。近年來采取了積極的預防措施，使發病率大大下降，預計不久即可消滅。

癩皮病在許多過去流行的國家現已消失，在其它地方雖仍存在，也比過去輕了。在歐洲和北美洲，目前少見本病。在印度以玉米和高粱為主食的地區，本病還是很多，有些地區在某些季節約占精神病患者入院人數的十分之一，非洲是唯一仍然把癩皮病作為重要問題的一個洲。在南非洲的一些地區，春夏季仍有癩皮病流行，患者可占門診病人的半數以上。南非洲癩皮病的增多，可能由于目前玉米是用機器來加工，致使其中所含的色氨酸和尼克酸減少。

14.2　病因

（1）三種不同學說 研究癩皮病病因的歷史，說明人類科學知識的積累能如何把不同的學說結合在一起，而最終證實各有其正確的一面。①玉米學說：1735年Casal就認為癩皮病的發病與吃玉米有關。在19世紀發現細菌以后，人們有一種普遍想法，任何找不到病原菌的疾病，都認為可能是由于細菌在體內或體外產生“毒素”所引起；②蛋白質缺乏說：在一個世紀以前，人們很愉就明白，在貧窮的癩皮病患者膳食中，蛋白質是缺乏的。這個學說在1921年得到Wiliam的證實，他在埃及發現癩皮病的發生與攝食優質蛋白不足有密切的關系；③維生素缺乏說：以上兩學說，在發現用酵母與肝的提取物中所含有耐熱、非蛋白質因子可治療人的癩皮病以后，有所改變。通過研究肯定了尼克酸是預防癩皮病的因子；④三個學說的調和：由于尼克酸對癩皮病的顯著療效，似乎上述三個學說以后者得到了證實，但是后來的研究結果表明，玉米進食量過多和玉米中所含的色氨酸不足，都是發生癩皮病的原因。

（2）尼克酸與癩皮病 目前公認癩皮病是由于缺乏尼克酸所引起，但實際上玉米所含的尼克酸比燕麥、黑麥及精白面粉所含的高。有人報告在印度癩皮病流行的一些地區，居民玉米膳食中所含的尼克酸比非病區大米膳食中所含的多。解釋這種現象發生的原因，是由于玉米中尼克酸是結合型的，不能為人體所利用。根據國內的報告，玉米中結合型尼克酸約占尼克酸總量的64～73%；Kodicek認為，玉米中所含的尼克酸幾科全為結合型，游離尼克酸僅為尼克酸總量的2%；Pearson等報告，玉米中游離尼克酸含量為尼克酸總量的40～50%，結合型占50～60%，這與國內的結果相近。近年來Carter與Carpenter報告，成熟谷類的結合型尼克酸在人體和大鼠實驗中，都證實其約有三分之一能為機體所利用，這就否定了過去認為結合型尼克酸全不能被人體所利用的說法。

（3）色氨酸與癩皮病 色氨酸是一種必需氨基酸，人體不能制造它，必須從膳食中攝取。在17種氨基酸中，它是結構復雜的一種。色氨酸有許多代謝途徑，是許多物質的前體，此克酸即其中的一個。Orten等認為，從色氨酸代謝過程所產生的尼克酸，可供人體尼克酸需要量的一半。玉米蛋白缺乏色氨酸，其含量只及某些其它谷物的一半，例如每100g玉米蛋白含色氨酸65mg，而大米和小麥蛋白則分別含有119與122mg（表14-1）。因此以玉米為主食者之所以發生癩皮病，除了玉米中所含的尼克酸絕大部分為結合型以外，色氨酸缺乏也是發病的一個重要因素。

表14-1 各種食物中尼克酸和某些氨基酸含量（mg%）

(4)亮氨酸與癩皮病 在印度有一些以高梁為主食的地區，很多居民發生癩皮病。Gpalan認為，這是由于高梁中富含亮氨酸，干擾了體內色氨酸代謝的結果。有人曾經采用“不平衡”這個概念來描述這一現象，當膳食中某些氨基酸含量過多時，可以引起限制氨基酸的需要量增加，也就是說使已感缺乏的氨基酸更加不足。當有膳食中亮氨酸含量過多時，可以引起限制氨基本驕氣需要量增加，也就是說使已感缺乏的氨基酸更加不足。當膳食中亮氨酸含量過多時，可使攝食者尿中喹啉酸排出量大增。Ghafoorunissa與Narasinga Rao的實驗證實，亮氨酸可使機體色氨酸氧化酶和吡啶羧酸羧化酶活性增強和喹啉酸磷酸核糖基轉移酶活性下降（圖14-1），這似乎可以說明亮氨酸與癩皮病的關系。但是量近Cunha Filho等報告，初生小雞喂以高粱飼料可使其肝和紅細胞中尼克酰胺腺嘌噙呤二核苷酸磷酸（NADP）含量降低，當在飼料中加入尼克酸以后，僅能使尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）含量升高，而對NADP含量無影響，甚至在飼料中加入亮氨酸也無影響。高粱飲料對年長小雞則看不到這種作用。作者認為高粱飼料干擾了小雞體內NAD轉轉變為NADP，而NADP含量的降低是發生癩皮病的關鍵，亮氨酸含量的過多并不是一個致病因子。

圖14-1　色氨酸代謝途徑

注：*表示有B[XB]6[/XB]參加的各種反應。

14.3　代謝途徑

（1）色氨酸與尼克酸 尼克酸的衍生物尼克酰胺是輔酶I（又稱NAD或DPN）和輔酶II（又稱NADP或TPN）的經且成成分。通過這些輔酶，尼克酶參加入體生物氨化還原系統。尼克酰胺參加一系列與生命攸關的生化反應與生理功能。因此，尼克酸同其它B族維生素一樣，是一切細胞必需的物質。尼克酸的生理功能有：①合成高能磷酸化合物；②糖酵解；③丙酮酸代謝；④戊糖的生物合成；⑤甘油與脂肪酸的代謝；⑥從蛋白質獲取能量。人體尼克酸的來源不僅直接來自膳食中的尼克酸，而通過色氨酸在體內的代謝也可以變成尼克酸（圖14-1）。根據人體實驗結果，60mg色氨酸在體內可變成1mg尼克酸。因此，在計算膳食中尼克酸含量時，采用尼克酸當量來表示，即尼克酸毫克數加上1/60氨酸毫克數。由于玉米中結合型尼克酸占總尼克酸的64～73%，不能為人體所利用，所以在計算膳食中玉米尼克酸當量時，應除去結合型部分，只能采取原數值的四分之一。

（2）吡哆醇（又稱維生素B[XB]6[/XB]，以下簡稱B[XB]6[/XB]）與色氨酸 在色氨酸代謝過程中，需要多種酶和吡哆醛磷酸鹽，也需要硫胺素和核黃素。色氨酸通過吡咯酶的作用變成犬尿素，這步加氧反應需要硫胺素參加。最近報告認為色氨酸先變成甲酰犬尿素，然后再變成犬尿素。犬尿素通過犬尿素羥化酶的作用形成3-羥基犬尿素，這步氧合作需要核黃素參加。犬尿素形成犬尿酸以及3-羥基犬尿素形成黃尿酸，則通過犬尿素轉氨酶的作用，這步反應則需要B[XB]6[/XB]參加。犬尿素和3-羥基犬尿素又可以通過犬尿素酶的作用分別形成氨茴酸和3-羥基氨茴酸，這步反應也需要B[XB]6[/XB]參加。3-羥基氨茴酸通過氧化酶的作用形成2-氨基-3-丙烯酰富馬酸，隨后不需要酶的作用自行變成喹啉酸。有人認為前一步的氧合作用也需要B[XB]6[/XB]參加。當B[XB]6[/XB]缺乏時，用鈀氨酸負荷試驗可使尿中喹啉酸排出量大增。因此，有人認為從喹啉酸形成尼克酸的過程也需B[XB]6[/XB]參加[XB]。[/XB]后來證實喹啉酸通過喹啉酸磷酸核糖基轉移酶的作用，形成喹啉酸核糖核苷酸，后者再通過喹啉酸脫羧酶和B[XB]6[/XB]的作用形成尼克酸核糖核苷酸。2-氨基-3-丙烯酰富馬酸也可通過吡啶羧酸化酶的作用形成吡啶羧酸。由此可見色氨酸代謝與B[XB]6[/XB]的關系極為密切。Sarett等報告，癩皮病患者在口服5gL-色氨酸后，尿中排出大量喹啉酸，而正常人排出很少，表明癩皮病患者多伴有B[XB]6[/XB]缺乏。Bapurao等也證實，癩皮病患者在口服2gL-色氨酸以后，24小時尿中排出大量黃尿酸、犬尿酸和喹啉酸，同時血漿中磷酸吡哆醛含量降低，這表明患者同時患有維生素B[XB]6[/XB]缺乏。

14.4　病理

口、舌、食道、胃、腸及陰道的膜都呈現與皮膚相類似的改變，可見萎縮、發炎以及小潰瘍。最典型的改變見于腸，可有無數的小潰瘍，上面覆蓋著纖維蛋白，腸粘膜下有小膿腫，粘液腺呈現囊狀擴張。肝可呈現門靜脈周圍的脂肪變性，中樞神經系統也可有斑狀非特異性變性。有一些組織，例如肌肉和受損的皮膚，其中NAD和NADP含量下降。正常胃的泌酸細胞含有大量的吡啶核苷酸，在癩皮病患者中含量降低，故出現胃酸缺乏。腦中5-羥色胺的減少，故出現精神的改變，最明顯的為憂郁的表現。5-羥色胺是由色氨想不到答成而來，癩皮病患者主要是缺乏尼克酸和色氨酸。有報告說明癩皮病患者血小板中5-羥色胺含量減少，尿中5-羥色吲哚乙酸排出量出降低。

14.5　臨床表現

患者常有前驅癥狀，如疲勞乏力、一般工作能力減退、記憶力差和失眠等。如不及時治療，早可出現下列典型癥狀：皮膚炎（dermatitis）腹瀉（diarrhea）和抑郁或疾呆（depression or dementia）。由于此三系統癥狀英文名詞的開頭字母均為“D”字，故又稱為三“D”癥狀。這對醫學生很有用，因其便于記憶，但在事實上，輕癥患者不一定都有腹瀉和癡呆。

（1）皮膚 典型的皮膚炎常是對稱出現于肢體暴露的部位，以手背、腕、前臂、面部、頸部、足背、踝部最為常見，其次為肢體受磨擦的部位，如肘部、膝蓋等處。患部皮膚發紅與發癢，尤如日曬斑，與周圍皮膚界限清楚。急性患者可伴有皰疹和皮膚破裂，出現滲出性創面，容易導致繼發性感染。病情好轉以后，大塊脫皮而遺留棕黑色色素沉著。慢性病例的皮膚呈粗糙、增厚、干燥、脫屑現象，色素沉著更深。

（2）消化系統 患者多有食欲不振、惡心、嘔吐、心前區燒灼感等癥狀，帶有腹瀉，但并非一定安生，而慢性病例有時反而有便秘。胃腸癥狀可因患有腸寄生蟲病而加劇。由于非感染性炎癥引起胃腸粘膜萎縮，常有腹瀉，次數多，大便呈水樣，量多而有惡臭，常有慢性胃炎的發生。口腔粘膜紅腫常伴有潰瘍，可引起疼痛和進食不咽困難。慢性病例舌乳頭萎縮，舌面光滑、干燥呈“牛肉”樣。經常伴有核黃素缺乏的口角炎和唇炎。

（3）神經系統在輕癥患者可有全身乏力、煩躁、抑郁、健忘及失眠等表現。在重癥患者則有譫妄、狂燥、幻視紀聽、神志不清、甚至癡呆。因此，國外常當作精神病人面受治。在慢性病例常有周圍神經炎的癥狀，如四肢麻木、燒灼感、震動覺和位覺消失，以及感覺異常等表現，。由于位覺消失可導致共濟失調。痛苦攣狀態和腱反向增強表明錐體束受累合并脊髓后側柱變性，可能與維生素B12缺乏有關。有時也可發生足下垂和腱反射障礙，這表明周圍神經受損。但本病與腳氣病有所不同，本病多影響中樞神經系統，在而腳氣病則以周圍神經為主。然而本病常與腳氣病、核黃素缺乏病和其它營養缺乏病時存在。

14.6　實驗室檢查

尼克酸在人體內兩種主要代謝產物為N'-甲基尼克酰胺（簡寫N-MN）和N'甲基-2-吡啶酮-5-羥酰胺（簡稱2-吡啶酮）。在正常情況下，成人排出的尼克酸代謝物中，前者占20～30%，后者占40～60%。有人認為更衣室尼克酸營養狀況最好的方法是使用2-吡啶酮/N-MN的比值，小于1.0，就表明有潛在性尼克酸缺乏。但是2-吡啶酮測定的方法比較復雜，而且標準品不易訂購。所以，國內一般還是采用測定尿中N-MN排出量，作為評定人體尼克酸營養狀況的指標，也能真實反映尼克酸是否缺乏。癲皮病患者與健康職工尿中N-MN排出量有很大差別，例如北京職工空腹2h與口服尼克酰胺50mg后，4h尿中排出的N-MN分別為0.31±0.032與3.7±0.46mg；而癲皮病患者則分別為0.12±0.02與0.14±0.04mg；病區社員分別為0.21±0.08與2.03±0.26mg。測定尿中N-MN含量是用熒光法，比較簡便，評定標準見表14-2。

表14-2 尿中N-MN排出量評定標準

*負荷劑量為口服50mg尼克酰胺

14.7　治療

為了迅速治療，最有效的療法是服用尼克酸或尼克酰胺，后者更好，因其可以避免出現由于尼克酸所引起的皮膚發紅和燒灼感。當然這種反應是短暫而無害的，但并不好受，且能引起患者的驚慌。重癥患者，尤其是嚴重腹瀉和癡呆者，應進行搶救，迅速糾正水與電解質紊亂，每日口服尼克酰胺200～300mg，分3～4次吞服，直到急性癥狀消失，恢復正常飲食為止。盡管患者的消化系統有嚴重障礙，并不影響這種維生素在胃內迅速吸收。因此，無須進行靜脈肌肉注射。一般對尼克酰胺的治療反應迅速，在24小時之內皮膚的紅斑即可消失，知色由生肉紅變質，知痛減輕，腹瀉停止。通常患者的行為與精神癥狀有明顯的好轉。但是光靠一種尼克酰胺是不能恢復患者健康的，因為癲皮病患者多同時兼有其它的營養素缺乏，最常見的為蛋白質和B族維生素的缺乏。故在常規的癲皮病治療中，應提高治療膳食中的蛋白質含量，同時投給B族維生素和抗壞血酸。

治療膳食應以高熱量、高蛋白、高維生素為宜，蛋白質的質量要好，可用豆制品、蛋、奶、肉等。開始時要少量多餐，纖維素含量要低，以防止腹瀉復發。患者的精神狀態不佳以及口舌疼痛均可影響攝食，故治療膳食也要針對患者的具體情況，逐步以流質、軟食過渡到正常的飲食。富含尼克酸的食物有肝、腎、牛肉、豬肉、羊肉、魚、花生、黃豆、麥麩、米糠、面粉、小米：食量中等者有豆類、硬果類、大米、小麥等；而玉米面、土豆、蔬菜、鮮水果、蛋、奶中尼克酸含量很低。詳細含量表參閱食物成分表。

14.8　預防途徑

（1）膳食的調配 豆類、大米和小麥，不僅尼克酸與色氨酸含量比玉米高，而且所含的尼克酸不像玉米那樣絕大部分為結合型的，不能為人體所利用。因此，最合理的調配是在膳食中降低玉米的攝入量，增加豆類、大米及小麥的比例。當然這要因地制宜實行合理的耕作制度，擴大豆類、小麥、稻谷和蔬菜的栽種面積。同時還要發展畜牧業和養魚業，提高肉、魚、奶、蛋的進食量。防治癩皮病的根本途徑是發展國民經濟，提高人民生活水平，只要有了豐富的物質基礎，營養狀況就能得到改善，癩皮病就可以迅速消失。

（2）玉米中結合型尼克酸的釋放 合理的膳食調配要經過較長時間的努力才能達到。所以，在過渡時期可以把玉米加堿處理，使其中結合型尼克酸可得到釋放，形成游離尼克酸，能為人體所利用。這樣也能達到防病的效果。根據實驗結果在玉米面中加碳酸氫鈉（俗稱小蘇打）0.6、0.8或1.0%時，烹調后玉米面中游離尼克酸占總尼克酸的百分數分別為64、82和93。可見加堿愈多，游離尼克酸含量也愈高，只是加堿達1%時堿味太重而不能食用，故加堿以0.6-0.8%為宜。通過動物實驗也證明這樣加堿處理，玉米釋放的游離尼克酸，完全能為機體所利用，其效果與化學合成的尼克酸一樣。這樣處理對玉米中所含的硫胺素和核黃素也沒有明顯的影響。

（3）高色氨酸玉米的培育 玉米蛋白的限制氨基酸是色氨酸、賴氨酸和異亮氨酸，若能提高玉米中這些氨基酸的含量，就能糾正玉米的缺點。近年來世界各地都在培育高色氨酸玉米新品種，其中以Opaque-2最受人們重視。這種玉米所含的蛋白質比普通玉米高約1/4，色氨酸含量約為普通玉米的2倍，游離型尼克酸比普通玉米高3倍（表14-3）。這種玉米蛋白不僅色氨酸與賴氨酸的含量高，而且亮氨酸與異亮氨酸之間的比例也較平衡，不至于因亮氨酸含量過高而干擾尼克酸與色氨酸在體內的代謝。通過人體實驗，一般中等身材的人，每日只需攝取250g這種玉米，即能達到氮平衡。我國北京農業大學培育高色氨酸玉米，獲得良好的結果。我們曾采用他們所培育的O[XB]2[/XB]野雞紅和O[XB]2[/XB]綜合種玉米來防治癩皮病，效果顯著，畝產相當于當地的玉米，是本病流行地區防治癩皮病的一個優良品種，應提倡大面積播種。

表14-3　每100g玉米中蛋白質、色氨酸、尼克酸含量

參考文獻

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