三十八、營養與感染

（一）概述

早在1936年，手術前體重丟失與手術死亡率之間的聯系就已被認識到。1944年報道了手術病人因營養不良而增加感染合并癥的比率。從那時起大量的研究證實了營養不良與宿主免疫防御受損害的關系，及術前營養狀況差與手術效果也差之間的聯系。后來，產生了營養支持療法及手術危重病人的護理。使嚴重損傷病人的存活率明顯提高，并取得巨大進展。然而，許多病人最后死于敗血性并發癥及多器官衰竭。盡管手術感染的處理技術得到改善，以及強有力的抗生素使用，敗血癥（膿毒病）仍然是后期死亡率的一個主要作用因素。很明顯，要減少與膿毒病有關的死亡率，必須要好地理解免疫學及炎癥反應體系，以達到改善宿主防御能力的最終目的。雖然外科手術病人的免疫機能障礙是多因素的，病人的營養狀態在防止激發感染的功能中明顯地起到一定的主要作用。近年來已明確地提出應用特殊的營養支持療法可以調節免疫系統。

1．了解營養不良狀態的重要性（Importance of recognizing themalnourished state）住院病人中營養不良的發病率據報道高達50％。雖然大量參數表明有助于評價營養狀況，但體重丟失是最常見的變化，其原因是與發病率及死亡率密切相關。例如，體重丟失大于10％，要認識到發病率的危險性較大，其發現提示在癌癥病人中體重丟失少于5％就能產生明顯的危險性。另一重要論點是，急性體重丟失比慢性體重丟失的耐受力一般較差。兩個很重要的因素存在涉及到營養不良與感染之間的相互聯系。一種因素是，營養不良引起體液及細胞免疫性紊亂，因此宿主易于增加感染發生的危險性。感染的發展，反過來導致分解代謝紊亂，并進一步加劇營養不良狀態，導致惡性循環（見圖6）；另一種因素是，手術應激反應或創傷產生的分解代謝狀態，除體液及細胞免疫性的損害外，與遭受到重要創傷成比例。持續性的分解狀態的發展，加重了營養不良，進一步危及宿主的免疫防御，并易于使病人產生感染并發癥（見圖7）。

圖6 營養不良與感染的關系

2．營養不良和創傷/手術應激反應的免疫學結果（Immunologicconsequences of malnutrition and post traumatic / surgical stress）營養不良，在術后或創傷性應激反應，相反地影響宿主增加對感染激發的免疫反應的能力。為正確的評價營養不良，或應激反應免疫學紊亂的聯系。必須先要了解宿主的免疫防御。

圖7 損傷與營養不良及感染的關系

宿主防御抗細菌感染可以分成三種常見的類型：機械防御、非特異性的（炎癥性）免疫防御，及特異性的免疫防御。機械防御由皮膚及粘膜構成，并起機械屏障以防止細菌入侵；非特異性的或者炎癥性的免疫防御機理是防護抗入侵細菌，這個系統被激活，在不需要暴露入侵病原菌之前就產生攻擊。炎癥性反應的非細胞成分主要由凝結及補體鏈鎖反應組成，和作用于血管的胺一樣。這些炎癥性介質的功能限制入侵細菌的局部擴散，補充吞噬細胞到達炎癥區域更增強吞噬細胞對細菌的敏感性，及活化特異性免疫系統組成部分。炎癥性反應的最重要的細胞組成部分是中性粒細胞及組織巨噬細胞，它們的功能是探尋、攝取，并破壞入侵的病原菌。

相反，非特異性炎癥性防御，特異性免疫系統對入侵細菌表面抗原部位的反應，使宿主產生致敏。特異性免疫系統的細胞組成部分包括有巨噬細胞、淋巴細胞及漿細胞。這些效應器細胞對入侵病原菌反應的綜合性的相互作用，由各種可溶性的介質產生協同作用，叫做胞質分解，并調控著所有的免疫反應。

特異性免疫系統有兩個基本的臂連接——體液和細胞傳遞的免疫反應。體液免疫反應中的第一步是細菌抗原呈現巨噬細胞或其它抗原刺激的細胞，即T-輔助性淋巴細胞，一旦被激活，這些T－輔助性淋巴細胞產生特殊的細胞質(素)，如白介素(殺細菌)-4和-5，并刺激抗原—特異性B淋巴細胞增生，再分化成漿細胞。這些漿細胞，依次產生抗體直接對抗特異抗原，開始免疫鏈鎖。這些抗體包繞細菌，增加巨噬細胞的能力(中性粒細胞及巨噬細胞)，并識別并限制細菌，強化吞噬細胞的吞噬作用。表達了特異性和非特異性免疫系統防護宿主受抗原入侵的協同作用。細胞傳遞免疫反應，導致由細胞毒素的細胞入侵抗原的直接性細胞殺傷，作用有兩種方式，即特異性（細胞毒素T淋巴細胞及殺傷細胞性淋巴細胞）或非特異性(高度活化的巨噬及自然殺傷性細胞)。

表1　創傷及營養不良中免疫機制障礙

非特異性及特異性免疫系統損害的重要性在營養不良及外科手術應激反應或創傷后已得到證實（見表1）。這些獲得抗生素缺陷的最重要性包含細胞—傳染免疫，抗原表現，中性粒細胞及巨噬細胞功能，補體活化，及殺菌的調理素作用。雖然精確的病理生理機理仍未十分了解，但這種免疫抑制對反應性激素，各種細胞素，脂質衍化的炎癥性介質（見表2）的免疫調節功能中某些紊亂的關系無容置疑。此外，損傷非特異性及特異性免疫系統，嚴重疾病或應激反應導致分解代謝過程，在這過程中減少了肌蛋白的儲備，導致肌肉極度消耗。結果，肌肉虛弱易于發生肺炎，限制了宿主咳嗽及清除分泌物的能力。另外，分解代謝性疾病致傷口愈合不良，易于發生褥瘡和皮膚的崩潰，使病原菌能夠進入皮下組織，然后引起感染。繼之，所有營養不良或者危重疾病手術的病人有不同程度的免疫損害，必須充分注意他（她）們的營養需要是感染控制過程的一個主要部分。

3．營養支持的指征（Indication for nutritional support）營養療法仍存在著爭議，但作為臨床手術后扶持機體的療法仍是一個重要的問題，這涉及到病人體內的各種平衡，是否能在手術后按一定時間修復創傷，及術后抗感染的能力。1986年，美國非腸胃外及腸內營養協會分布了總的腸胃外營養應用的準則，在這些準則中推薦“中度”營養不良的病人在大的外科手術后或者癌癥化療的初期要進行7～10天的胃腸外總營養治療過程。手術周期內，有三種情況需要營養支持治療：①在手術前有嚴重營養不良的病人；②手術前營養良好但是在手術后至少要10天才能恢復腸胃進食功能的患者；③手術前營養良好，但是病人在術后產生并發癥，至少需要推遲恢復胃腸功能10天。根據隨機抽樣調查指明，手術周期可根據患者手術前后的營養狀態給予營養支持治療。嚴重不良患者不能經腸內給予營養。

營養支持療法中研究說明一個問題是常與營養不良的程度定義的混淆，有些問題涉及到缺乏無數生物化學及人為測量的精確性，而這些又是支持測定營養不良程度的數量。其方法之一是對“需要營養支持治療對象總體估價”，即進行大概病史及體格檢查，營養不良因素的對象比率，如體重丟失，近期攝入飲食的變化表現及嚴重的胃腸綜合癥、肌肉耗損的程度。營養不良的危險指數，取決于血清蛋白水平及體重丟失的幅度，發現在嚴重營養不良的分級中對臨床很有用，營養的危險指數的計算公式如下：

NRI（營養危險指數）＝1.519×血清蛋白水平（g/L）＋0.417×（當前體重/平常體重）×100。

根據營養危指數（NRI）得分，病人可以按分界線（97.5～100）分類，輕度營養不良（83.5～97.5），或嚴重營養不良（＜83.5）。在這研究中，僅是嚴重營養不良病人從手術期中總腸胃外營養受益。事實上，分界線或輕度營養不良接受手術期總腸胃外營養感染合并癥的發病率及死亡率比不接受總腸胃外營養的病人顯著增高。因此，手術期總腸胃外營養顯然是兩界線的焦點，不應對所有病人未加選擇性地使用。

根據外科病人營養支持的使用數據說明，以下病情患者補充經腸及/或腸胃外營養支持治療顯得尤其有利，病人主要手術時間安排，按照營養危險指數病人為嚴重營養不良，體重丟失在6個月以上，大于10％～15％；擇期手術后病人7～10天不能恢復口頭進食；病人質熱損傷大于總體表面積的20％；有特殊問題易于產生營養不良的手術病人，如腸皮膚瘺、大的開放性傷口、肝硬變及腎衰竭。因此，只要有可能，對營養支持治療宜早，特別是早期經腸內喂養。

4．營養支持的時間、途徑的重要性（Importance of Route and timing ofnutritional support）在外科營養方面，其它爭論點是營養支持的時間及途徑。不可否認在現代外科中最大的成就之一是由Jonathan Rhoads及其同事對總的腸胃外營養作為營養支持的能生存方法的發展。雖然自1960年以后，總腸胃外營養對無危急病人有益，但近年來提出了對普遍使用總腸胃外營養再進行評估。大體表明，實驗及臨床提示總腸胃外營養可能損傷宿主免疫防御功能。1970年Bockman、Krill首次分布報告提示，他們對15例兒科病人接受總腸胃外營養延長時間周期治療結果，其中8例病人發生細菌性膿毒病，而另外6例發生念珠菌屬膿毒病。培養物陰性，提示總腸胃外營養液污染。此外，此病人接受TPN（總腸胃外營養）來的血清報道了與健康年齡比較人群對照組、白色念珠菌屬的生長有所好轉。在這之后的動物研究證明，削弱了淋巴細胞的母細胞化，并削弱了與腸有關的免疫力。在人體進行的研究已證明了削弱中性粒細胞的功能，細胞運動過度，激素反應增加。這些實驗數據說明，TPN削弱宿主防御是相容的，表明TPN的應用增加合并癥的發病率，但是最嚴重的營養不良病人除外。

與TPN（總腸胃外營養不良）對照，經腸道營養表明可保護宿主免疫功能。大量的實驗研究證明了抗細菌的宿主防御，如淋巴細胞、中性粒細胞及腸相關的免疫功能，經腸胃喂養中比腸胃外喂養的動物要好。直接經腸喂養也已表明削弱對熱損傷時高分解代謝的反應。此外，腸胃外喂養的動物耐受感染激發的能力下降，因此腸胃外喂養動物的死亡率明顯高于嚴重感染模型中經腸喂養的動物。在燒傷病孩的實驗中，Alexander et al經臨床觀察證明了高蛋白經腸喂養改善了結果，恢復力增強。也就是高蛋白經腸喂養與系統性免疫功能損傷關系不明顯，膿毒并發癥很少，生存率明顯改變，與燒傷成年人結果相同。

經腸胃外與經腸內喂養用于急癥剖腹術的創傷病人試驗對比，每組研究病人接受術后經中心靜脈給予營養支持，或在術中經空腸造口術置管喂養。在創傷病人中早期經腸喂養安全、適用，證明經腸喂養的病人感染合并癥的發病率明顯下降。不過，許多經腸喂養的病人產生腹脹、腹瀉，16％經腸喂養的病人能耐受喂養，可能是由于病人創傷后臥床致腸胃消化功能不良所致。而全腸胃外營養病人僅3％（P＝0.001）。另外在創傷性病人中經全腸胃外營養與經腸內營養實驗比較證明了，在嚴重損傷的病人中（損傷嚴重比數＞20，或者腹部創傷指數＞24）早期經腸喂養有利。

到目前為止，在創傷病人中經腸喂養的所有實驗，經外科手術置放胃管集中于病人喂養上，還未有研究報道關于手術病人或非手術創傷病人，通過非手術置管經腸內喂養的安全性及功效。由于要達到既可靠，而非手術接近空腸較困難，又恐試圖行胃喂養中伴發潛在性的胃動力問題及抽吸的危險性。然而，經鼻胃管的胃喂養已證明在燒傷面積大于20％的病人中是安全而有效的。因此，這種喂養方法可以應用于擇期手術病人，及非手術創傷致不能口頭進食的病人，不過，在這些病人中進行的研究證明經腸胃內喂養安全，但要謹慎。

5．營養需要判斷（Estimation of nutrition Requirement）判斷營養需要的方法很多，且都有一定的局限性。最常用的方法是計算基礎能量消耗（BEE），然后應用并糾正過高分解代謝擴大的基本要素。最常應用于成人的計算公式是Harris—Benedict方程式：

BEE（男）66.47＋13.75（體重　公斤）＋5（高度cm）－6.76（年齡）

BEE（女）65.5＋9.6（體重　公斤）＋1.7（高度cm）－4.7（年齡）

Harris—Benedict方程式僅在應激反應狀態時計算基礎能量需求量。由于疾病受多種作用因素而產生的應激反應，應用BEE便可得出總能量消耗的數值。常用應激反應系數是1.2，輕度高分解代謝（術后狀態非并發癥，或者長骨骨折）及1.2～1.5中度高分解代謝（復合傷或膿毒病）及1.5～2.0的嚴重高分解代謝（嚴重燒傷或多器官衰竭）。很少超過患者基礎代謝需要的2倍。經過呼吸氣體分析，間接使用測熱計測量能量需要，以決定氧（O2）的消耗及二氧化碳（CO2­）產物的代謝。此外，使用Harris—Benedict方程式與應激反應系數在實驗處理中表明，獲得的TEE在經間接測熱計獲得數據的5％之內。

一旦進行了TEE判斷，就必須要考慮到多種能量底物（酶解物）的需要（見表3）。判斷總熱量應該約等于104.6J/kg·d，取決于高分解代謝的水平，由50％～60％的葡萄糖組成總熱量。須注意，葡萄氧化的最大比率約5～7mg/kg·min。給應激反應下的病人輸入高濃度的葡萄糖時將導致高血糖癥，產生滲透性利尿，削弱了脂肪的利用，肝脂肪變性及CO2產物過剩。

表2　 代謝亢進的介質

脂肪表明有似葡萄糖，節省蛋白的作用。結果脂肪熱量，尤其是經腸內提供很有幫助，在高分解代謝狀態中幫助減少與高糖負載聯系問題。脂肪能提供25％～40％的總熱量的利用。然而，盡管飲食中脂肪明顯有利，常規性地使用腸胃外脂肪結構物可能產生很多嚴重問題。例如，過多靜脈使用脂肪乳劑已證明能引起肺的嚴重并發癥，損傷巨噬細胞及網狀內皮系統功能，抑制了中性粒細胞的活性和趨化性，抑制淋巴細胞母細胞化，及免疫球蛋白的合成。食譜脂肪的免疫抑制作用說明，在普通脂肪乳劑中的主要脂肪酸omega-6脂肪酸，最后一個6脂肪酸是2組前列腺（前列腺素E2及血栓素A2）及4組白細胞（白細胞素B4）的介質，每組包括有對炎癥性反應的作用，即正常免疫反應調節機制下降。因為食譜脂肪的相反作用表現呈依賴笥，靜脈用脂肪質制劑應緩慢輸入，必須監測脂質清除率以確保血清甘油三酯水平不超過基礎線上10％～20％。分解代謝亢進及多器官衰竭可能影響到靜脈用脂質的代謝，必須中止。但是由于經腸內應用脂質表現的耐受性比靜用脂質要好得多，副作用的發生率低，適宜更多的病人經腸吸收使用。

蛋白質的應用也要取決于代謝反應的程度。低應激反應狀況下，氮平衡可以要求0.5～1.0g/kg·d的蛋白需要量。非蛋白熱量按照氮比率150：1。高度代謝增強時，需要總熱量比例的蛋白質。輕、中度應激反應要求1.0～1.5g/kg·d的非蛋白熱量，按照100：1的氮比率，而嚴重應激反應狀態要求2.0g/kg·d，按80：1的低比率。

表3　判斷能量底物需要量

表4　喂養過度的反作用

在考慮需要的營養時，首先應判斷高分解代謝應激反應的程度，然后再估計符合代謝需要的總熱量。蛋白質要求應考慮到非蛋白熱量取決于按照氮比率適當計算。如果病人要經腸內補充營養，應按照氮比率，符合病人代謝需要計算供應適宜的混合底物（見表3）。病人的很多營養要求應盡可能地經腸輸入，但是如果病人的營養要求不能充分地經腸給予的話，應提供腸胃外補充營養（靜脈補充營養）。在這種情況下，可以腸胃外輸入的營養，要避免對中心靜脈產生有關的損傷。

6．喂養過度的危險（The dangers of overfeeding）營養不良的病態機理已確立，包括對免疫功能的損傷，肌肉消耗，影響傷口愈合。在以往為努力避免這些并發癥，多于16.73kJ/d。病人常不易接受現在很明顯，這種越多越好的基本原理實際上是有害的。而實驗明確指出喂養過度在某些情況下比喂養不足更有害（見表4）。

近來的研究指明，喂養過度可導致免疫功能產生潛在性的嚴重損傷。Yamazak etal研究了兩組鼠，一組經腸喂養等熱量食物，而另一組以同法足量經腸喂養175％的熱量需要，實驗的每組進行盲腸結扎及穿刺，不論體重增加，而氮平衡與等熱量組比較，喂養過度的動物仍有53％的死亡率，而等熱組動物為14％（P＜0.05）。在人體研究中，腸胃外碳水化合物（呼吸系數大于0.95）喂養過度與膿毒并發癥發生率顯著有關，而死亡率比呼吸系數小于0.95的病人組明顯顯高。臨床研究證明，喂養過度比喂養不足對免疫系統潛在性損害更大。因此，很少有人注意到喂養過度比喂養不足的問題的嚴重性，應該明白，喂養過度有害，喂養不足同樣有害，尤其是重病人。

（二）營養的藥理學（Nutritional pharmacology）

營養不良和損害對免疫系統產生極期相反的作用，適當的營養支持可有助于扶持宿主的免疫防御及改變結果是很明顯的。雖然最適當的營養混合物仍存在爭議，經研究明確表示“最佳營養支持”導致特殊營養有潛在調節免疫功能的實現。廣泛深入仔細的研究理由是，具體營養的應用作為藥物劑型可以在未來證實，在外科感染的預防及治療中是很有價值的。雖然無數的底物、生長因子及激素仍在進行緊張地研究，有三種底物大多數實驗及臨床數據支持可以在人體內使用，其主要是谷酰胺、精氨酸、omega-3脂肪酸。

1．）外科應激反應或膿毒病增加了組織對谷酰胺的需要。雖然明顯增加了骨骼肌釋放谷酰胺的比率，而導致血清谷酰胺濃度不相同。實際上谷酰胺的營養作用，可能在某些環境下因費用而受到限制性使用。因此，谷酰胺被分類為非必須氨基酸，促進了在應激反應狀況下對谷酰胺利用需要量的增加。Wilmore et al指出谷酰胺可考慮為“代用必須”氨基酸。

谷酰胺潛在的益處是多因素的。首先，谷酰胺是實質性的初級呼吸燃料。經腸細胞吸收的谷酰胺比其營養物的量要多得多，在應激反應狀態下，由腸吸收及利用的谷酰胺明顯增加。然而在一定的情況下，谷酰胺促進小腸生長并限制粘膜萎縮是幾乎一致的。作為腸道屏障及免疫功能的有效作用仍未十分明了。谷酰胺也是淋巴細胞的重要代謝燃料，淋巴細胞內含有高濃度的谷酰胺，谷酰胺的分解代謝需要酶，靜止的淋巴細胞維持著高比率的谷酰胺分解代謝，免疫激發或刺激有絲分裂明顯地增加。因此，淋巴細胞的增生表明需要有谷酰胺參與。細胞培養中谷酰胺的水平降低不僅與淋巴細胞增生的比率降低有關，而且也與周圍巨噬細胞的吞噬能力受到削弱有關。此外，作為生命的營養底物，谷酰胺是谷胱甘肽的一種先質。谷胱甘肽是細胞內抗氧化劑防御系統的一種重要成分，在助于保護腸、肝及其它器官抗缺再灌注性損傷。

不論生物學多么重要，谷酰胺不含標準TPN分離（獨立成分）成分，因為結晶性的L－谷酰胺壽命周期比較短暫，在溶液中不穩定。克服這些問題有兩種方法，即在使用前每包TPN在溶解時加谷酰胺，且有穩定性的谷酰胺作用，如L-alanyl-L谷酰胺。谷酰胺的應用表明是安全的。而TPN溶液中補充谷酰胺表明有改善氮平衡，降低微生物移生，與標準無谷酰胺TPN溶液比較，降低人體骨髓移植受者感染并發癥的發病率。腸內及腸胃外補充谷酰胺按公式計算給予，提倡預防及治療免疫功能減退或者膿毒病時要按標準公式治療。

2．精氨酸（Arginine）精氨酸分為半必須氨基酸，所有組織的胞質及核蛋白的合成都要有精氨酸在損傷以后協助組織的生長及氮平衡。精氨酸表明能增進傷口的愈合，是多種激素的促分泌素，包括生長素。實驗研究證明精氨酸對T淋巴細胞的功能變化有積極的作用。

癌癥大手術病人，經腸補充精氨酸及改善T—細胞功能有作用，而經腸胃外輸入精氨酸表明無毒性。為了提高T—細胞功能，正常飲食中必須應用精氨酸，而不能光按規則使用氮。因此，實驗室及臨床提供的數據提示，在應激反應反應性病人中按標準營養支持給予精氨酸時是有益的。

3．Omega-3脂肪酸（Omega-3 fatty acids）Omega-3脂肪酸是一種多不飽和脂肪酸，其它的為Omgga-6脂肪酸，也是必須脂肪酸，因為在體內不能合成，必須由飲食中獲取。亞麻酸（十八碳三烯－9、12－酸）。

這兩種脂肪酸的生物學上的重要性與各自的代謝產物有關。亞油酸產生代謝變化為花生四烯酸（二十四碳烯酸），亞麻酸產生代謝變化為二十戊酸（EPA）及二十二已酸（DHA）。花生四烯酸是兩組前列腺樣的及4組白細胞素樣物的前體，有多種生物活性，包括對為炎癥性反應的調節，對微血管緊張性的影響，調解血小板活性，調解免疫反應中的幾個方面。相反的EPA及DHA3組前列腺樣及5組白細胞素樣的活性較少衍化為生物學的前體。

理論上，飲食中用Omega-3脂肪酸代替Omega-6脂肪酸，用于調節免疫性的炎癥性反應，有盡可能地改善膿毒病或多器官衰竭的效果，后來進行了實驗性人工合成物并用于臨床研究。至今，動物和人體的研究已證實降低前列腺素E2合成及細胞激動素釋放與食物高Omega-3脂肪酸的關系。Omega-3脂肪酸在感染激發以后對生存者作用的實驗研究中發現，和Mascioli etal與Johnson et al發現相同。他們各自進行了大量動物實驗，最后又進行胃腸道惡性腫瘤、嚴重燒傷、外科敗血癥病人及手術后病人的研究。在各組研究中，含Omega-3脂肪酸的食物與感染性并發癥的聯系極少，而且改善淋巴細胞功能。可是這些飲食中也含有精氨酸及核苷酸。在臨床外科中應用Omega-3脂肪酸應根據病人的具體代謝狀態而定，如病情輕重及疾病類型。

4．鐵缺乏與免疫功能的關系（The relationship of iron deficiency andimmune function）鐵是很多活著生物體的主要金屬。微生物像人體一樣，需要鐵供細胞復制及各種代謝功能。感染性疾病或創傷中一個不變的特征是循環中鐵下降。必須予以糾正缺鐵表現，補充鐵劑是改變宿主免疫防御的一個重要部分。創傷后手術應激反應，感染侵犯及癌癥表現為發生低鐵反應，與以下幾個因素有關：①腸吸收鐵明顯下降；②從轉鐵蛋白庫到細胞內部位循環鐵的運動性能下降；③巨噬細胞攝入來自于衰變紅細胞的血紅蛋白（Hb），鐵潴留；④肝臟增加鐵蛋白合成；⑤細菌侵犯部位由中性白細胞釋放分離的乳鐵蛋白，鐵束蛋白；⑥由巨噬細胞凈化鐵。最后的結果是明顯地降低了鐵的利用率，由入侵的微生物利用。

轉鐵蛋白是一種蛋白質，蛋白包裹著循環游離的鐵，轉鐵蛋白鐵置換作用表明與增加嚴重感染的危險性有關。如在人與動物的研究中與感染合并癥的死亡率增加有關。研究證明鐵置換作用，應激反應手術病人伴隨著宿主防御機能損害，易于發生感染合并癥及敗血性死亡。病人中血清鐵蛋白及總鐵容量不能反應出總體鐵貯藏量，因此，應具體分析治療。