第一節　概述

內分泌系統是由內分泌腺和分解存在于某些組織器官中的內分泌細胞組成的一個體內信息傳遞系統，它與神經系統密切聯系，相互配合，共同調節機體的各種功能活動，維持內環境相對穩定。

人體內主要的內分泌腺有垂體、甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺、胰島、性腺、松果體和胸腺；散在于組織器官中的內分泌細胞比較廣泛，如消化首粘膜、心、腎、肺、皮膚、胎盤等部位均存在于各種各樣的內分泌細胞；此外，在中樞神經系統內，特別是下丘存在兼有內分泌功能的神經細胞。由內分泌腺或散在內分泌細胞所分泌的高效能的生物活性物質，經組織液或血液傳遞而發揮其調節作用，此種化學物質稱為激素（hormone）。

隨著內分泌研究的發展，關于激素傳遞方式的認識逐步深入。大多數激素經血液運輸至遠距離的靶細胞而發揮作用，這種方式稱為遠距分泌（telecring）；某些激素可不經血液運輸，僅由組織液擴散而作用于鄰近細胞，這種方式稱為旁分泌(paracrine)；如果內分泌細胞所分泌的激素在局部擴散而又返回作用于該內分泌細胞而發揮反饋作用，這種方式稱為自分泌(autocrine)。另外，下丘腦有許多具有內分泌功能的神經細胞，這類細胞既能產生和傳導神經沖動，又能合成和釋放激素，故稱神經內分泌細胞，它們產生的激素稱為神經激素(neurohormone)。神經激素可沿神經細胞軸突借軸漿流動運送至末梢而釋放，這種方式稱為神經分泌(neurocrine)（圖11-1）。

圖11-1 激素的遞送方式

一、激素的分類

激素的種類繁多，來源復雜，按其化學性質可分為兩大類（表11-1）：

（一）含氮激素

1．肽類和蛋白質激素 主要有下丘腦調節肽、神經垂體激素、腺垂體激素、胰島素、甲狀旁腺激素、降鈣素以及胃腸激素等。

2．胺類激素 包括腎上腺素、去甲腎上腺素和甲狀腺激素。

（二）類固醇（甾體）激素

類固醇激素是由腎上腺皮質和性腺分泌的激素，如皮質醇、醛固酮、雌激素、孕激素以及雄激素等。另外，膽固醇的衍生物棗1，25-二羥維生素D[XB]3[/XB]也被作為激素看待。

此外，前列腺素廣泛存在于許多組織之中，由花生四烯酸轉化而成，主要在組織局部釋放，可對局部功能活動進行調節，因此可將前列腺看作一組局部激素。

表11-1 主要激素及其化學性質

二、激素作用的一般特性

激素雖然種類很多，作用復雜，但它們在對靶組織發揮調節作用的過程中，具有某些共同的特點。

（一）激素的信息傳遞使用

內分泌系統與神經系統一樣，是機體的生物信息傳遞系統，但兩者的信息傳遞形式有所不同。神經信息在神經纖維上傳輸時，以電信號為信息的攜帶者，在突觸或神經-效應器接頭外處，電信號要轉變為化學信號，而內分泌系統的信息只是把化學的形式，即依靠激素在細胞與細胞之間進入信息傳遞。不論是哪種激素，它只能對靶細胞的生理化過程起加強或減弱的作用，調節其功能活動。例如，生長素促進生長發育，甲狀腺激素增強代謝過程，胰島素降低血糖等。在這些作用中，激素既不能添加成分，也不能提供能量，僅僅起著“信使”的作用，將生物信息傳遞給靶組織，發揮增強或減弱靶細胞內原有的生理化生化近程的作用。

（二）激素作用的相對特異性

激素釋放進入血液被運送到全身各個部位，雖然他們與各處的組織、細胞有廣泛接觸，但有此激素只作用于某些器官、組織和細胞，這稱為激素作用的特異性。被激素選擇作用的器官、組織和細胞，分別稱為靶器官、靶組織和靶細胞。有些激素專一地選擇作用于某一內分泌腺體，稱為激素的靶腺。激素作用的特異性與靶細胞上存在能與該激素發生特異性結合的受體有關。肽類和蛋白質激素的受體存在于靶細胞膜上，而類固醇激素與甲狀腺激素的受體則位于細胞漿或細胞核內。激素與受體相互識別并發生特異性結合，經過細胞內復雜的反應，從而激發出一定的生理效應。有些激素作用的特異性很強，只作用于某一靶腺，如促甲狀腺激素只作用于甲狀腺，促腎上腺皮質激素只作用于腎上腺皮質，而垂體促性腺激素只作用于性腺等。有些激素沒有特定的靶腺，其作用比較廣泛，如生長素、甲狀腺激素等，它們幾乎對全身的組織細胞的代謝過程都發揮調節作用，但是，這些激素也是與細胞的相應受體結合而起作用的。

（三）激素的高效能生物放大作用

激素在血液中的濃度都很低，一般在納摩爾（n mol/L）,甚至在皮摩爾（p mol/L）數量級，雖然激素的含量甚微，但其作用顯著，如1mg的甲狀腺激素可使機體增加產熱量約4200000 J（焦耳）。激素與受體結合后，在細胞內發生一系列酶促放大作用，一個接一個，逐級放大效果，形成一個效能極市制生物放電系統。據估計，一個分子的胰高血糖素使一個分子的腺苷酸環化酶激活后，通過cAMP-蛋白激酶。可激海參10000個分子的磷酸化酶。另外，一個分子的促甲狀腺激素釋放激素，可使腺垂體釋放十萬個分子的促甲狀腺激素。0.1μg的促腎上腺皮質激素釋放激素，可引起腺垂體釋放1μg促腎上腺皮持激素，后者能引起腎上腺皮質分泌40μg糖皮質激素，放大了400倍。據此不難理解血中的激素濃度雖低，但其作用卻非常明顯，所以體液中激素濃度維持相對的穩定，對發揮激素的正常調節作用極為重要。

（四）激素間的相互作用

當多種激素共同參與某一生理活動的調節時，激素與激素之間往往存在著協同作用或拮抗作用，這對維持其功能活動的相對穩定起著重要作用。例如，生長素、腎上腺素、糖皮質激素及胰高血糖素，雖然使用的環節不同，但均能提高血糖，在升糖效應上有協同作用；相反；胰島素則以降低血糖，與上述激素的升糖效應有拮抗作用。甲狀旁腺激素與1，12-二羥維生素D[XB]3[/XB]對血鈣的調節是相輔相成的，而降鈣素則有拮抗作用。激素之間的協同作用與拮抗作用的機制比較復雜，可以發生在受體水平，也可以發生在受體后信息傳遞過程，或者是細胞內酶促反應的某一環節。例如，甲狀腺激素可使許多組織（如心、腦等）β-腎上腺素能受體增加，提高對兒茶酚胺的敏感性，增強其效應。孕酮與醛固醛在受體水平存在著拮抗作用，雖然孕酮與醛固酮受體的親和性較小，但當孕酮濃度升高時，則可與醛固酮競爭同一受體，從而減弱醛固酮調節水鹽代謝的作用。前列環素（PGI[XB]2[/XB]）可使血小板內cAMP增多，從而抑制血小板聚集；相反，血栓素A[XB]2[/XB]（TXA[XB]2[/XB]）卻能使血小板內cAMP減少，促進血小板的聚集。

另外，有的激素本身并不能直接對某些器官、組織或細胞產生生理效應，然而在它存在的條件下，可使另一種激素的作用明顯增強，即對另一種激素有調節起支持作用。這種現象稱為允許作用（permissive action）。糖皮質激素的允許作用是最明顯的，它對心肌和血管平滑肌并元收縮作用，但是，必須有糖皮質激素有存在，兒茶酚胺才能很好地發揮對心血管的調節作用。關于允許作用的機制，至今尚未完全清楚。過去認為，允許作用是由于糖皮質激素抑制兒茶酚-O-甲基移位酶，使兒茶酚胺降解速率減慢，導致兒茶酚胺作用增強。現在通過對受體和受體水平的研究，也可以調節受體介導的細胞內住處傳遞過程，如影響腺苷酸環化酶的活性以及cAMP的生成等。

三、激素作用的機制

激素作為信息物質與靶細胞上的受體結合后，如何把信息傳遞到細胞內，并經過怎樣的錯綜復雜的反應過程，最終產生細胞生物效應的機制，一直是內分泌學基礎理論研究的重要領域。近一二十年來，隨著分子生物學的發展，關于激素作用機制的研究，獲得了迅速進展，不斷豐富與完善了關于激素作用機制的理論學說。激素按其化學性質分為兩在類棗含氮激素和類固醇激素，這兩類激素有作用機制也完全不同，現分別敘述。

（一）含氮激素有作用機制棗第二信使學說

第二信使學說是Sutherland等于1965年提出來的。Sutherland學派在研究糖原酵解第一步所需限速酶棗磷酸化酶的活性時，發胰高血糖素與腎上腺素可使肝勻漿在APT、Mg[SB]2+[/SB]與腺苷酸環化酶（adenylate cyclase,AC）的作用下產生一種新物質，這種物質具有激活磷酸體酶從而催化糖原酵解的作用。實驗證明，它是環-磷腺苷（cyclic AMP,cAMP），在Mg[SB]2+[/SB]存在的條件下，腺苷酸化酶促進ATPA轉變為cAMP。CAMP在磷酸二酯酶（phosphodiesterase）的作用下，降解為5ˊAMP。隨后，進一步發現cAMP之所以能激活磷酸化酶，是由于cAMP激活了另一種酶，即依賴cAMP的蛋白激酶（cAMP-dependent protein kinase,cAMP-PK,PKA）而完成的。

Sutherland綜合這些資料提出第二信使學說，其主要內容包括：①激素是第一信使，它可與靶細胞膜上具有立體構型的專一性受體結合；②激素與受體結合后，激活漠上的腺苷酸環化酶系統；③在mg[SB]2+[/SB]楔存在的條件下，腺苷酸環化酶促使ATP轉變為cAMP，cAMP是第二信使，信息由第一信使傳遞給第二信使；④cAMP是使無活性的蛋白激酶（PKA）激活。PKA具有兩個亞單位，即調節亞單位與催化亞單位。CAMP與PKA的調節亞單位結合，導致調節亞單位與催化亞脫離而使PKA激活，催化細胞內多種蛋白質發生磷酸化反應，包括一些蛋白發生磷酸化，從而引起靶細胞各種生理生化反應（圖11-2）。

圖11-2 含氧激素作用機制示意圖

H：激素 R：受體 GP：G蛋白 AC：腺苷酸環化酶PDE：磷酸 二酯酶

RKr :蛋白激酶調節亞單位 PKc:蛋白激酶催化亞單位

以cAMP為第二信使學說的指出，推動了激素作用機制的研究工作迅速深入發展。近年來的研究資料表明，cAMP并不是唯一的第二信使，可能作為第二信使的化學物質還有cGMP、三磷酸肌醇、二酰甘油、Ca[SB]2+[/SB]等。另外，關于細胞表現受體調節、腺苷酸環化酶活化機制、蛋白激酶C的作用等方面的研究都取得了很大進展，現概述如下：

1．激素與受體的相互作用 激素有膜受體多為糖蛋白，其結構一般分為三部分：細胞膜外區段、質膜部分和細胞膜內區段。細胞膜外區段含有許多糖基，是識別激素并與之結合的部位。激素分子和靶細胞受體的表現，均由許多不對稱的功能基團構成極為復雜而又可變的立體構型。激素和受體可以相互誘導而改變本身的構型以適應對方的構型，這就為激素與受體發生專一性結合提供了物質基礎。

激素與受體的結合力稱為親和力（affinity）。一般來說，由于相互結合是激素作用的第一步，所以親和力與激素的生物學作用往往一致，但激素的類似物可與受體結合而不表現激素的作用，相反卻阻斷激素與受體相結合。實驗證明，親和力可以隨生理條件的變化而發生改變，如動物性周期的不同階段，卵巢顆粒細胞上的的卵泡刺激素（FSH）受體的親和力是不相同的。某一激素與受體結合時，其鄰近受體的親和力也可出現增高或降低的現象。

受體除表現親和力改變外，其數量也可發生變化。有人用淋巴細胞膜上胰島素受體進行觀察發現，如長期使用大劑量的胰島素，將出現胰島素受體數量減少，親和力也降低；當把胰島素的量降低后，受體的數量和親和力可恢復正常。許多種激素（如促甲狀腺激素、絨毛膜促性腺激素、黃體生成素、卵泡刺激素等）都會出現上述情況。這種激素使其特異性受體數量減少的現象，稱為減衰調節或簡稱下調（down regulation0）。下調發生的機制可能與激素-受體復合物內移入胞有關。相反，有些激素（多在劑量較小時）也可使其特異性受體數量增多，稱為上增調節或簡稱上調（up regulation），如催乳素、卵泡刺激素、血管緊張素等都可以出現上調現象。下調或上調現象說明，受體或上調現象說明，受體的合成與降解處于動態平衡之中，其數量是這一平衡的結果，它的多少與激素有量相適應，以調節靶細胞對激素有敏感性與反應強度。

2．G蛋白在信息傳遞中的作用激素受體與腺苷酸環化酶是細胞膜上兩類分開的蛋白質。激素受體結合的部分在細胞膜的外表面，而腺苷環化酶在膜的胞漿面，在兩者之間存在一種起耦聯作用的調節蛋白——鳥苷酸結合蛋白（guanine nucleotide-bindingregulatory protein），簡稱G蛋白。G蛋白由α、β和γ三個亞單位組成，α亞單位上有鳥苷酸結合位點。當G蛋白上結合的鳥苷酸為GTP時則激活而發揮作用，但當G蛋白上的GTP水解為GDPA時則失去活性。當激素與受體結合時，活化的受體便與G蛋白的α亞單位結合，并促使其與β、γ亞單位脫離，才能對腺苷酸環化酶起激活或抑制作用。

G蛋白可分為興奮型G蛋白（Gs）和抑制型G蛋白 Gi。Gs的作用是激活腺苷酸環化酶，從而使cAMP生成增多；Gi的作用則是抑制腺苷酸環化酶的活性，使cAMP生成減少。有人提出，細胞膜的激素受體也可分為興奮型（Rs）與抑制型（Ri）兩種，它們分別與興奮性激素（Hs）或抑制性激素(Hi)發生結合，隨后分別啟動Gs或Gi，再通過激活或抑制腺苷酸環化酶使cAMP增加或減少而發揮作用。

3．三磷酸肌醇和二酰甘油為第二信使的信息傳遞系統許多含氮激素是以cAMP為第二信使調節細胞功能活動的，但有些含氮激素的作用信息并不以cAMP為媒介進行傳遞，如胰島素、催產素、催乳素、某些下丘腦調節肽和生長因子等。實驗證明，這些激素作用于膜受體后，往往引起細胞膜磷脂酰肌醇轉變成為三磷酸肌醇(inositol-1,4,5,triphosphate,IP[XB]3[/XB])和二酰甘油(diacylglycerol,DG)，并導致胞漿中Ca[SB]2+[/SB]濃度增高。近年來，有人提出IP[XB]3[/XB]和DG可能是第二信使的學說引起人們的重視，并且得到越來越我的實驗證實。這一學說認為，在激素的作用下，可能通過G蛋白的介導，激活細胞膜內的磷脂酶C(phosphinositol-specificphospholipase C.PLC)，它使由磷脂酰肌醇（PI）二次磷酸化生成的磷脂酰二磷肌醇（PIP[XB]2[/XB]）分解，生成IP[XB]3[/XB]和DG。DG生成后仍留在膜中，IP[XB]3[/XB]則進入胞漿。在未受到激素作用時，細胞膜幾乎不存在游離的DG，細胞內IP[XB]3[/XB]的含量也極微，只有在細胞3受到相應激素作用時，才加速PIP[XB]2[/XB]的降解，大量產生IP[XB]3[/XB]和DG。IP[XB]3[/XB]的作用是促使細胞內Ca[SB]2+[/SB]貯存庫釋放Ca[SB]2+[/SB]進入胞漿。細胞內Ca[SB]2+[/SB]主要貯存在線粒體與內質網中。實驗證明，IP[XB]3[/XB]引起Ca[SB]2+[/SB]的釋放是來自內質網而不是線粒體，因為在內質網膜上有IP[XB]3[/XB]受體，IP[XB]3[/XB]與其特異性受體結合后，激活Ca[SB]2+[/SB]通道，使Ca[SB]2+[/SB]從內質網中進入胞漿。IP[XB]3[/XB]誘發Ca[SB]2+[/SB]動員最初發反應是引起暫短的內質網釋放Ca[SB]2+[/SB]，隨后是由Ca[SB]2+[/SB]釋放誘發作用較長的細胞外Ca[SB]2+[/SB]內流，導致胞漿中Ca[SB]2+[/SB]濃度增加。Ca[SB]2+[/SB]與細胞內的鈣調蛋白（calmodulin,CaM）結合后，可激活蛋白酶，促進蛋白質磷酸化，從而調節細胞的功能活動。

DG的作用主要是它能特異性激活蛋白激酶C（protein kinase C,PKC）PKC的激活依賴于Ca[SB]2+[/SB]的存在。激活的PKC與PKA一樣可使多種蛋白質或酶發生磷酸化反應，進而調節細胞的生物效應。另外，DG的降解產物花生四烯酸是合成前列腺素的原料，花生四烯酸與前列腺素的過氧化物又參與鳥苷酸環化酶的激活，促進cGMP的生成。CGMP作為另一種可能的第二信使，通過激活蛋白激酶G(PKG)而改變細胞的功能（圖11-3）。

圖11-3 磷脂酰肌醇信息傳遞系統示意圖

PIP[XB]2[/XB]：磷脂酰二磷肌醇 DG：二酰甘油 IP[XB]3[/XB]：三磷酸肌醇PKC：蛋白激酶C CaM:鈣調蛋白

（二）類固醇激素作用機制棗基因表達學說

因固醇激素的分子小（分子量僅為300左右）、呈脂溶性，因此可透過細胞膜進入細胞。在進入細胞之后，經過兩個步驟影響基因表面而發揮作用，故把此種作用機制稱為二步作用原理，或稱為基因表達學說。

第一步是激素與胞漿受體結合，形成激素-胞漿受體復合物。在靶細胞將中存在著類固醇激素受體，它們是蛋白質，與相應激素結合特點是專一性強、親和性大。例如，子宮組織胞漿的雌二醇受體能與17β-雌二醇結合，而不能與17α-雌二醇結合。激素與受體的親和性大小與激素的作用強度是平行的。而且胞漿受體的含量也隨靶器官的功能狀態的變化而發生改變。當激素進入細胞內與胞漿受體結合后，受體蛋白發生構型變化，從而命名激素-胞漿受體復合物獲得進入核內的能力，由胞漿轉移至核內。第二步是與核內受體相互結合，形成激素-核受體復合物，從而激發DNA的轉錄過程，生成新的mRNA，誘導蛋白質合成，引起相應的生物效應（圖11-4）。

圖11-4 類固醇激素作用機制示意圖

近年來由于基因工程技術的發展與應用，不少類固醇激素的核內受體的結構已經清楚。它們是特異地對轉錄起調節作用的蛋白，其活性受因固醇激素的控制。核受體主要有三個功能結構域：激素結合結構域、DNAA結構結構域和轉錄增強結構域。一旦激素與受體結合，受體的分子構象發生改變，暴露出隱蔽于分子內部的DNA結合結構域及轉錄增強結構域，使受體DNA結合，從而產生增強轉錄的效應。另外，政治家實驗資料表明，在DNA結合結構域可能有一個特異序列的氨基酸片斷，它起著介導激素受體復合物與染色質中特定的部位相結合，發揮核定位信號的作用。

甲狀腺激素雖屬含氮激素，但其作用機制卻與類固醇激素相似，它可進入細胞內，但不經過與胞漿受體結合即進入核內，與核受體結合調節基因表達。

應該指出，含氮激素可作用于轉錄與翻譯階段而影響蛋白質的合成；反過來，類固醇激素也可以作用于細胞膜引起基因表達學說難以解釋的某引起現象。