第五節 甲狀旁腺和甲狀腺C細胞
甲狀旁腺分泌的甲狀腺激素（parathyroid hormone,PTH）與甲狀腺C細胞分泌的降鈣素（calcitonin,CT）以及1，25-二羥維生素D[XB]3[/XB]共同調節鈣磷代謝，控制血漿中鈣和磷的水平。
一、甲狀旁腺激素
PTH是甲狀旁腺主細胞分泌的含有84個氨基酸的直鏈肽，分子量為9000，其生物活性決定于N端的第1-27個氨基酸殘基。在甲狀旁腺主細胞內先合成一個含有115個氨基酸的前甲狀旁腺激素原（prepro-PTH），以后脫掉N端二十五肽，生成九十肽的甲狀旁腺激素原（pro-PTH），再脫去6個氨基酸，變成PTH（圖11-11）。
圖11-11 人甲狀旁腺激素的化學結構
在甲狀旁腺主細胞內，部分PTH分子可以第33位與第40位氨基酸殘基之間裂解，形成兩個片斷，可與PTH一同進入血中。正常人血漿PTh 濃度為10-50ng/L，半衰期為20-30min。PTH主要在肝水解滅活，代謝產物經腎排出體外。
近年從鱗狀上皮癌伴發高血鈣的患者癌組織中，分離出一種在化學結構上類似PTH的肽，稱為甲狀旁腺激素相關(parathyroid hormone related peptide,PTHrp)，并進一步發現正常組織如皮膚、乳腺以及胎兒甲狀旁腺中也存在這種肽。PTHrp與PTH從來源上是同族的，尤其兩者的N端1-13位氨基酸殘其完全相同，PTHrp也具有PTH活性。
（一）甲狀旁腺激素的生物學作用
PTH是調節血鈣水平的最重要激素，它有升高血鈣和降低血磷含量的作用。將動物的甲狀旁腺摘除后，血鈣濃度逐漸降低，而血磷含量則逐漸升高，直至動物死亡。在人類，由于外科切除甲狀腺時不慎，誤將甲狀旁腺摘除，可引起嚴重的低血鈣。鈣離子對維持神經和肌肉組織正常興奮性起重要作用，血鈣濃度降低時，神經和肌肉的興奮性異常增高，可發生低血鈣性手足搐搦，嚴重時可引起呼吸肌痙攣而造成窒息。
PTH對靶器官的作用是通過cAMP系統而實現的。
1．對骨的作用 骨是體內最大的鈣貯存庫，PTH動員骨鈣入血，使血鈣濃度升高，其作用包括快速效應與延緩效應兩個時相。
（1）快速效應：在PTH作用后數分鐘即可發生，是將位于骨和骨細胞之間的骨液中的鈣轉運至血液中，骨細胞和成骨細胞在骨內形成一個膜系統，全部覆蓋了骨表面和腔隙的表面，在骨質與細胞外液之間形成一層可通透性屏障。在骨膜與骨質之間含有少量骨液，骨液中含有Ca[SB]2+[/SB]（只有細胞外流人的1/3）。PTH能迅速提高骨細胞膜對Ca[SB]2+[/SB]的通透性，使骨液中的鈣進入細胞，進而使骨細胞膜上的鈣泵活動增強，將Ca[SB]2+[/SB]轉運到細胞外液中（圖11-12）。
圖11-12 PTH對骨鈣轉運作用示意圖
（2）延緩效應：在PTH作用后2-14h出現，通常在幾天甚至幾周后達高峰，這一效應是通過刺激破骨細胞活動增強而實驗的。PTH既加強已有的破骨細胞的溶骨活動，又促進破骨細胞的生成。破骨細胞向周圍骨組織伸出絨毛樣突起，釋放蛋白水解酶與乳酸，使骨組織溶解，鈣與磷大量入轎，使血鈣濃度長時間升主。PTH的兩個效應相互配合，不但能對血鈣急切需要作出迅速應答，而且能使血鈣長時間維持在一定水平。
2．對腎的作用 PTH促進遠球小管對鈣的重吸收，使尿鈣減少，血鈣升高，同時還抑制近球不管對磷的重吸收，增加尿磷酸鹽的排出，使血磷降低。
此外，PTH對腎的另一重要作用是激活α-羥化酶，使25-羥維生素D[XB]3[/XB]（25-OH-D[XB]3[/XB]）轉變為有活性的1，25-二羥維生素D[XB]3[/XB]（1,25-(OH)[XB]2[/XB]-D[XB]3[/XB]）。
3．1,25-(OH)[XB]2[/XB]-D[XB]3[/XB]的生成與作用體內的VD[XB]3[/XB]（維生素D[XB]3[/XB]）主要由皮膚中7-脫氫膽固醇經日光中些外線照射轉化而來，也可由動物性食物中獲取。VD[XB]3[/XB]無生物活性，它首先需在肝羥化成25-OH-D[XB]3[/XB]，然后在腎又進一步轉化成1,25-(OH)[XB]2[/XB]-D[XB]3[/XB]，其作用為：①促進小腸粘膜上皮細胞對鈣的吸收，這是由于1,25-(OH)[XB]2[/XB]-D[XB]3[/XB]進入小腸粘膜細胞內，與胞漿受體結合后進入細胞核，促進轉錄過程，生成一咱與鈣有很高親和力的鈣結合蛋白（calcium-binding protein），參與鈣的轉運而促進鈣的吸收。PTH在增強鈣的吸收的同時也促進磷的吸收；②對骨鈣動員和骨鹽沉積有作用，一方面促進鈣、磷的吸收，增加血鈣、血磷含量，刺激成骨細胞的活動，從而促進骨鹽沉積和骨的形成。另一方面，當血鈣濃度降低時，又能提高破骨細胞的活性，動員骨鈣入血，使血鈣濃度升高。另外，1,25-(OH)[XB]2[/XB]-D[XB]3[/XB]能增強PTH對骨的作用，在缺乏1,25-(OH)[XB]2[/XB]-D[XB]3[/XB]時，PTH的作用明顯減弱。
（二）甲狀旁腺激素分泌的調節
PTH的分泌主要受血漿鈣濃度變化的調節。血漿鈣濃度輕微下降時，就可使甲狀旁腺分泌PTH迅速增加，血鈣濃度降低可直接刺激甲狀旁腺細胞釋放PTH，PTH動員骨鈣入轎，增強腎重吸收鈣，結果使已降低了血鈣濃度迅速回升。相反，血鈣濃度升高時，PTH分泌減少。長時間的高血鈣，可使甲狀旁腺發生萎縮，而長時間的低血鈣，則可使甲狀旁腺增生。
PTH的分泌還受其他一些因素的影響，如血磷升高可使血鈣降低而刺激PTH的分泌。血Mg[SB]2+[/SB]濃度很低時，可使PTH分泌減少。另外，生長抑素也能抑制PTH的分泌。
二、降鈣素
降鈣素是含有一個二硫鍵的三十二肽，分子量為3400。正常人血清中降鈣素濃度為10-20ng/L，血漿半衰期小于1h，主要在腎降解并排出，降鈣素整個分子皆為激素活性所必需，其化學結構如圖11-13。
圖11-13 人降鈣素的化學結構
（一）降鈣素的生物學作用
降鈣素的主要作用是降低血鈣和血磷，其主要靶器官是骨，對腎也有一定的作用。
1．對骨的作用 降鈣素抑制破骨細胞活動，減弱溶骨過程，這一反應發生很快，大劑量的降鈣素在15min內便可使破骨細胞活動減弱70%。在給降鈣素1h左右，出現成骨細胞活動增強，持續幾天之久。這樣，降鈣素減弱溶骨過程，增強成骨過程，使骨組織釋放的鈣磷減少，鈣磷沉積增加，因而血鈣與血磷含量下降。
成人降鈣素對血鈣的調節作用較小，因為降鈣素引起的血鈣濃度下降，可強烈地刺激PTH的。PTH的作用完全可以超過降鈣素的效應。另外，成人的破骨細胞每天只能向細胞外液提供0.8g鈣，因此，抑制破骨細胞的活動對血鈣的影響是很小的。然而，兒童骨的更新速度很快，破骨細胞活動每天可向細胞外液提供5g以上的鈣，相當于細胞外液總鈣量的5-10倍，因此，降鈣素對兒童血鈣的調節則十分明顯。
2．對腎的作用 降鈣素能抑制腎小管對鈣、磷、鈉及氯的重吸收，使這些離子從尿中排出增多。
（二）降鈣素分泌的調節
降鈣素的分泌主要受血鈣濃度的調節。當血鈣濃度升高時，降鈣素的分泌亦隨之增加，降鈣素與PTH對血鈣的作用相反，區同調節血鈣濃度的相對穩定。比較降鈣素與PTH對血鈣的調節作用，有兩個主要的差別：①降鈣素分泌啟動較快，在1h內即可達到高峰，而PTH分泌則需幾個小時；②降鈣素只對血鈣水平產生短期調節作用，其作用很快被有力的PTH作用所克服，后者對血鈣濃度發揮長期調節作用，由于降鈣素的作用快速而短暫，所以，對高鈣飲食引起的血鈣升高回復到正常水平起著重要作用。進食可刺激降鈣素的分泌。這可能與幾種胃腸激素如胃泌素、促胰液素以及胰高血糖素的分泌有關，它們都有促進降鈣素分泌的作用，其中以胃泌素的作用最強。
現將PTH，1,25-(OH)[XB]2[/XB]-D[XB]3[/XB]和降鈣素對血鈣的調節作用及其相互關系總結于圖11-14。
圖11-14 PTH、CT與1,25-(OH)[XB]2[/XB]-D[XB]3[/XB]對血鈣的調節
→表示促進→表示抑制