第三節　生理止血、血液凝固與纖維蛋白溶解

小血管損傷后血液將從血管流出，但在正常人，數分鐘后出血將自行停止，稱為生理止血。用一個小撞針或注射針刺破耳垂或指尖使血液流出，然后測定出血延續的時間，這一段時間稱為出血時間（bleeding time）。出血時間的長短可以反映生理止血功能的狀態。正常出血時間為1-3分鐘。血小板減少，出血時間即相應延長，這說明血小板在生理止血過程中有重要作用；但是血漿中一些蛋白質因子所完成的血液凝固過程也十分重要。凝血有缺陷時常可出血不止。

生理止血過程包括三部分功能活動。首先是小血管于受傷后立即收縮，若破損不大即可使血管封閉；主要是由損傷刺激引起的局部縮血管反應，但持續時間很短。其次，更重要的是血管內膜損傷，內膜下組織暴露，可以激活血小板和血漿中的凝血系統；由于血管收縮使血流暫停或減緩，有利于激活的血小板粘附于內膜下組織并聚集成團，成為一個松軟的止血栓以填塞傷口。接著，在局部又迅速出現血凝塊，即血漿中可溶的纖維蛋白源轉變成不溶的纖維蛋白分子多聚體，并形成了由血纖維與血小板一道構成的牢固的止血栓，有效地制止了出血。與此同時，血漿中也出現了生理的抗凝血活動與纖維蛋白溶解活性，以防止血凝塊不斷增大和凝血過程漫延到這一局部以外。顯然，生理止血主要由血小板和某些血漿成分共同完成。

一、血凝、抗凝與纖維蛋白溶解

血液離開血管數分鐘后，血液就由流動的溶膠狀態變成不能流動的膠凍狀凝塊，這一過程稱為血液凝固（blood coagulation）或血凝。在凝血過程中，血漿中的纖維蛋白源轉變為不溶的血纖維。血纖維交織成網，將很多血細胞網羅在內，形成血凝塊。血液凝固后1-2小時，血凝塊又發生回縮，并釋出淡黃色的液體，稱為血清。血清與血漿的區別，在于前者缺乏纖維蛋白原和少量參與血凝的其他血漿蛋白質，但又增添了少量血凝時由血小板釋放出來的物質。

血漿內具備了發生凝血的各種物質，所以將血液抽出放置于玻璃管內即可凝血。血漿內又有防止血液凝固的物質，稱為抗凝物質（anticoagulant）。血液在血管內能保持流動，除其他原因外，抗凝物質起了重要的作用。血管內又存在一些物質可使血纖維再分解，這些物質構成纖維蛋白溶解系統（簡稱纖溶系統）（fibrinloytic system）。

在生理止血中，血凝、抗凝與纖維蛋白溶解相互配合，既有效地防止了失血，又保持了血管內血流暢通。

（一）血液凝固

凝血因子血漿與組織中直接參與凝血的物質，統稱為凝血因子（bloodclotting factors），其中已按國際命名法用羅馬數字編了號的有12種（表3-4）。此外，還有前激肽釋放酶、高分子激肽原以及來自血小板的磷脂等直接參與凝血過程。除因子Ⅳ與磷脂外，其余已知的凝血因子都是蛋白質，而且因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ以及前激肽釋放酶都是蛋白酶。這些蛋白酶都屬于內切酶，即每一種酶只能水解某兩種氨基酸所形成的肽鍵。因而不能將某一知肽鏈分解成很多氨基酸，而只能是對某一條肽鏈進行有限的水解。通常在血液中，因Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ都是無活性的酶原，必須通過有限水解在其肽鏈上一定部位切斷或切下一個片段，以暴露或形成活性中心，這些因子才成為有活性的酶，這個過程稱為激活。被激活的酶，稱為這些因子的“活性型”，習慣上于該因子代號的右下角加一“a”字來表示。如凝血酶原被激活為凝血酶，即由因子Ⅱ變成因子Ⅱa。因子Ⅶ是以活性型存在于血液中的，但必須有因子Ⅲ（即組織凝血激酶）同時存在才能起作用，而在正常時因子Ⅲ只存在于血管外，所以通常因子Ⅶ在血流中也不起作用。

表3-4 按國際命名法編號的凝血因子

凝血過程凝血過程基本上是一系列蛋白質有限水解的過程，凝血過程一旦開始，各個凝血因子便一個激活另一個，形成一個“瀑布”樣的反應鏈直至血液凝固。凝血過程大體

圖3-4凝血過程的三個階段簡圖

上可分為三個階段（圖3-4）：即因子χ激活成χa；因子Ⅱ（凝血酶原）激活成Ⅱa（凝血酶）；因子Ⅰ（纖維蛋白原）轉變成Ⅰa（纖維蛋白）。

因子χ的激活可以通過兩種途徑。如果只是損傷血管內膜或抽出血液置于玻璃管內，完全依靠血漿內的凝血因子逐步使因子χ激活從而發生凝血的，稱為徑內源性激活途徑（intrinsic route）；如果是依靠血管外組織釋放的因子Ⅲ來參與因子χ的激活的，稱為外源性激活途徑（extrinxic route），如創傷出血后發生凝血的情況。

1．內源性途徑一般從因子Ⅻ的激活開始。血管內膜下組織，特別是膠原纖維，與因子Ⅻ接觸，可使因子Ⅻ激活成Ⅻa。Ⅻa可激活前激肽釋放酶使之成為激肽釋放酶；后者反過來又能激活因子Ⅻ，這是一種正反饋，可使因子Ⅻa大量生成。Ⅻa又激活因子Ⅺ成為Ⅺa。由因子Ⅻ激活到Ⅺa形成為止的步驟，稱為表面激活。表面激活過程還需有高分子激肽原[SB]*[/SB]參與，但其作用機制尚不清楚。表面激活所形成的Ⅺa再激活因子Ⅸ生成Ⅸa，這一步需要有Ca[SB]2+[/SB]（即因子Ⅳ）存在。Ⅸa再與因子Ⅷ和血小板3因子（PF[XB]3[/XB]）及Ca[SB]2+[/SB]組成因子Ⅷ復合物，即可激活因子Χ生成Χa。血小板3因子可能就是血小板膜上的磷脂，它的作用主要是提供一個磷脂的吸附表面。因子Ⅸa和因子χ分別通過Ca[SB]2+[/SB]而同時連接于這個磷脂表面，這樣，因子Ⅸa即可使因子χ發生有限水解而激活成為χa。但這一激活過程進行很緩慢，除非是有因子Ⅷ參與。因子Ⅷ本身不是蛋白酶，不能激活因子х，但能使Ⅸa激活因子χ的作用加快幾百倍。所以因子Ⅷ雖是一種輔助因子，但是十分重要。遺傳性缺乏因子Ⅷ將發生甲型血友病（hemophilia A），這時凝血過程非常慢，甚至微小的創傷也出血不止。先天性缺乏因子Ⅸ時，內源性途徑激活因子χ的反應受阻，血液也就不易凝固，這種凝血缺陷稱為B型血友病（hemophilia B）。

2．外源性途徑由因子Ⅶ與因子Ⅲ組成復合物，在有Ca[SB]2+[/SB]存在的情況下，激活因子χ生成χa。因子Ⅲ，原名組織凝血激酶，廣泛存在于血管外組織中，但在腦、肺和胎盤組織中特別豐富。因子Ⅲ為磷脂蛋白質。Ca[SB]2+[/SB]的作用就是將因子Ⅶ與因子χ都結合于因子Ⅲ所提供的磷脂上，以便因子Ⅶ催化因子χ的有限水解，形成χa。

Χa又與因子Ⅴ、PE3和Ca[SB]2+[/SB]形成凝血酶原酶復合物，激活凝血酶原（因子Ⅱ）生成凝血酶（Ⅱa）。在凝血酶原酶復合物中的PF3也是提供磷脂表面，因子Χa和凝血酶原（因子Ⅱ）通過Ca[SB]2+[/SB]而同時連接于磷脂表面，χa催化凝血酶原進行有限水解，成為凝血酶（Ⅱa）。因子Ⅴ也是輔助因子，它本身不是蛋白酶，不能催化凝血酶原的有限水解，但可使χa的作用增快幾十倍。

因子χ與凝血酶原的激活，都是在PF3提供的磷脂表面上進行的，可以將這兩個步驟總稱為磷脂表面階段。在這一階段中，因子Ⅱ（凝血酶原）、因子Ⅶ、因子Ⅸ和因子χ，都必須通過Ca[SB]2+[/SB]連接于磷脂表面。因此，在這些因子的分子上必須有能與Ca[SB]2+[/SB]結合的部位。現已知，因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、х都是在肝中合成。這些因子在肝細胞的核糖體處合成肽鏈后，還需依靠維生素K的參與，使肽鏈上某些谷氨酸殘基于γ位羧化成為γ-羧谷氨酸殘基，構成這些因子的Ca[SB]2+[/SB]結合部位。因此，缺陷維生素K，將出現出血傾向。

凝血酶（thrombin）有多方面的作用。它可以加速因子Ⅶ復合物與凝血酶原酶復合物的形成并增加其作用，這也是正反饋；它又能激活因子ⅩⅢ生成ⅩⅢa；但它的主要作用是催化纖維蛋白原的分解，使每一分子纖維蛋白原從N-端脫下四段小肽，轉變成為纖維蛋白單體（fibrin monomer）,然后互相連接，特別是在ⅩⅢa作用下形成牢固的纖維蛋白多聚體（fibrin polymers），即不溶于水的血纖維。上述凝血過程可見圖3-5表示。

一般來說，通過外源性途徑凝血較快，內源性途徑較慢，但在實際情況中，單純由一種途徑引起凝血的情況不多。

圖3-5血液凝固過程示意圖

S；血管內皮下組織 PF3：血小板3因子PK：前激肽釋放酶 1：因子Ⅷ復合物

K：激肽釋放酶 2：因子Ⅶ復合物 HK：高分子激肽原 3：凝血酶原酶復合物

在凝血的某些階段，內源性途徑與外源性途徑之間存在著功能的交叉，也就是說，這兩條途徑之間具有某些“變通”的途徑。例如，外源性的因子Ⅶa和Ⅲ可以形成復合物直接激活因子Ⅸ，從而部分代替了因子Ⅺ和Ⅻa的功能。這一機制得以解釋為什么在因子Ⅸ缺乏時的出血傾向，較因子Ⅺ和Ⅻ缺乏時更為嚴重。另一方面，內源性因子Ⅻ的裂解產物和因子Ⅸa也能激活外源性的因子Ⅶ。

（二）抗凝系統的作用

正常人1ml血漿含凝血酶原約300單位，在凝血時通常可以全部激活。10ml血漿在凝血時生成的凝血酶就足以使全身血液凝固。但在生理止血時，凝血只限于某一小段血管，而且1ml血漿中出現的凝血酶活性很少超出8-10單位，說明正常人血漿中有很強的抗凝血酶活性。

現在已經查明，血漿中最重要的抗凝物質是抗凝血酶Ⅲ（antithrombinⅢ）和肝素，它們的作用約占血漿全部抗凝血酶活性的75%。抗凝血酶Ⅲ是血漿中一種絲氨酸蛋白酶抑制物（serine protease inhibitor）。因子 Ⅱa、Ⅶ、Ⅸa、χa、Ⅻa的活性中心均含有絲氨酸殘基，都屬于絲氨酸蛋白酶（serine protease）。抗凝血酶Ⅲ分子上的精氨酸殘基，可以與這些酶活性中心的絲氨酸殘基結合，這樣就“封閉”了這些酶的活性中心而使之失活。在血液中，每一分子抗凝血酶Ⅲ，可以與一分子凝血酶結合形成復合物，從而使凝血酶失活。

肝素是一種酸性粘多糖，主要由肥大細胞和嗜堿性粒細胞產生，存在于大多數組織中，在肝、肺、心和肌組織中更為豐富。

肝素在體內和體外都具有抗凝作用，肝素抗凝的主要機制在于它能結合血漿中的一些抗凝蛋白，如抗凝血酶Ⅲ和肝素輔助因子Ⅱ（heparincofactorⅡ）等，使這些抗凝蛋白的活性大為增強。當肝素與抗凝血酶Ⅱ的某一個ε-氨基賴氨酸殘基結合，則抗凝血酶Ⅲ與凝血酶的親和力可增強100倍，使兩者結合得更快，更穩定，使凝血酶立即失活。當肝素與肝素輔助因子Ⅱ結合而激活后者時，被激活的肝素輔助因子Ⅱ特異性地與凝血酶結合成復合物，從而使凝血酶失活，在肝素的激活作用下，肝素輔助因子滅活凝血酶的速度可以加快約1000倍。

肝素還可以作用血管內皮細胞，使之釋放凝血抑制物和纖溶酶原激活物，從而增強對凝血的抑制和纖維蛋白的溶解。此外，肝素能激活血漿中的脂酶，加速血漿中乳糜微粒的清除，因而減輕脂蛋白對血管內皮的損傷，有助于防止與血脂有關的血栓形成。

天然肝素是一種分子量不均一的混合物，分子量為3000-57000不等。這種不均一是生物合成過程有差異所致。不同分子量肝素的生物作用也不完全相同。一般將分子量在7000以下肝素稱為低分子量肝素。低分子量肝素只與抗凝血酶Ⅱ結合，而分子量較大的肝素除了能與抗凝血酶Ⅲ結合外，還能與血小板結合，結果不僅抑制血小板表面凝血酶的形成，而且抑制血小板的聚集與釋放。由于分子量較大的肝素抗凝作用的環節較多，作用較為復雜，易引起出血傾向，而低分子時肝素具有半衰期較長，抗凝效果好和引起出血傾向少等優點，因而更適于作為外源性抗凝劑。

從化學本質看，凝血過程是一系列酶促反應鏈，其中主鏈是一系列絲氨酸蛋白酶的作用。組成抗凝系統的一類物質是血漿中存在的多種絲氨酸蛋白酶抑制物。上述抗凝血酶Ⅲ是其中最為重要的一種。屬于絲氨酸蛋白酶抑制物的抗凝物質還有能抑制補體第1成分和因子Ⅻa、Ⅺa、的C[XB]1[/XB]抑制物（C[XB]1[/XB]inhibitor），廣譜的蛋白酶抑制物a[XB]2[/XB]-巨球蛋白（a[XB]2[/XB]-macroglobulin）等。抗凝系統中的另一類物質是輔因子抑制物，這類抑制物通過對凝血輔因子如因子Ⅴ和Ⅷ活性的抑制而實現抗凝作用。下述的蛋白質C和凝血酶調制素都是屬于這類抗凝物質。

蛋白質 C（proteinC）是近年來引起注意的另一種具有抗凝作用的血漿蛋白，分子量為62000，它由肝合成，并有賴于維生素K的存在。蛋白質C以酶原形式存在于血漿中，蛋白質C在凝血酶的作用下發生有限的酶解過程，從分子上裂解下一個小肽后即具有活性。激活的蛋白質C與血管內皮表面存在的輔因子凝血酶調制素（thrombomodulin）結合成復合物，在Ca[SB]2+[/SB]存在的條件下這種復合物使蛋白質C的激活過程大大加快。激活的蛋白質C具有多方面的抗凝血、抗血栓功能，主要的作用包括：①滅活凝血因子Ⅴ和Ⅷ。這種滅活也是一種酶解過程，即是把因子Ⅴ和Ⅷ的重鏈進行水解，使他們與磷脂的結合力降低。這種滅活反應需要有Ca[SB]2+[/SB]的存在，反應的速度是很快的；②限制因子Χa與血小板結合。存在于血小板表面的因子Ⅴa是因子Χa的受體。當因子Χa與這種受體結合后，可使因子Χa的活性大為增強。由于激活的蛋白質C能使因子Ⅴa滅活，使因子Χa與血小板的結合受到阻礙，結果可使因子Χa激活凝血酶原的作用大為減弱；③增強纖維蛋白的溶解。激活的蛋白質C能刺激溶酶原激活物的釋放，從而增強纖溶活性。激活的蛋白質C的這一作用只有在內皮細胞存在的情況下才能實現。維生素K缺乏或患肝病可使蛋白質C的合成減少；某些病理情況造成血管內皮廣泛損傷時使凝血酶調制減少，這種減少轉而使蛋白質C的激活受阻。不論是蛋白質C減少或活化受阻都增加了形成血栓的傾向。

體外延緩或阻止血液凝固的因素：①降低溫度，當反應系統的溫度降低至10℃以下時，很多參與凝血過程的酶的活性下降，因些可延緩血液凝固，但不能完全阻止凝血的發生；②光滑的表面，也稱不濕表面，可減少血小板的聚集和解體，減弱對凝血過程的觸發，因而延緩了凝血酶的形成。例如，將血液盛放在內表面涂有硅膠或石蠟的容器內，即可延緩血凝，③去Ca[SB]2+[/SB]，由于血液凝固的多個環節中都需要Ca[SB]2+[/SB]的參加，因此如在體外向血液中加入某些能與鈣結合形成不易解離但可溶解的絡合物，從而減少了血漿中的Ca[SB]2+[/SB]，防止了血液凝固。由于少量枸櫞酸鈉進入血液循環不致產生毒性，因此常用它作抗凝劑來處理輸血用的血液。此外，實驗室中可使用草酸銨、草酸鉀和螯合劑乙二胺四乙酸（ECTA）作抗凝劑，它們能與Ca[SB]2+[/SB]結合不易溶解的復合物。但它們對機體有害，因而不能進入體內。

（三）纖維蛋白溶解

在生理止血過程中，小血管內的血凝塊常可成為血栓，填塞了這一段血管。出血停止、血管創傷愈合后，構成血栓的血纖維可逐漸溶解，先形成一些穿過血栓的通道，最后可以達到基本暢通。血纖維溶解的過程，稱為纖維蛋白溶解（簡稱纖溶）。

纖維蛋白溶解（纖溶）系統包括四種成分，即纖維蛋白溶解酶原（plasminogen）（纖溶酶原，血漿素原）、纖維蛋白溶解酶（plasmin）（纖溶酶，血漿素）、纖溶原激活物與纖溶抑制物。纖溶的基本過程可分兩個階段，即纖溶酶原的激活與纖維蛋白（或纖維蛋白原）的降解（圖3-6）。

圖3-6纖維蛋白溶解系統

1．纖溶酶原激活纖溶酶原很可能是在肝、骨髓、嗜酸性粒細胞與腎中合成的；在正常成年人每100ml血漿中約含10-20mg纖溶酶原，嬰兒較少，婦女晚期妊娠時增多。

纖溶酶原激活物分布廣而種類多，主要有三類：第一類為血管激活物，在小血管內皮細胞中合成后釋放于血中，以維持血漿內激活物濃度于基本水平。血管內出現血纖維凝塊時，可使內皮細胞釋放大量激活物。所釋放的激活物大都吸附于血纖維凝塊上，進入血流的很少。肌肉運動、靜脈阻斷、兒茶酚胺與組胺等也可使血管內皮細胞合成和釋放的激活物增多。第二類為組織激活物，存在于很多組織中，主要是在組織修復、傷口愈合等情況下，在血管外促進纖溶。腎合成與分泌的尿激酶就屬于這一類激活物，活性很強，有助于防止腎小管中纖維蛋白沉著。第三類為依賴于因子Ⅻ的激活物，例如前激肽釋放酶被Ⅻa激活后，所生成的激肽釋放酶即可激活纖溶酶原。這一類激活物可能使血凝與纖溶互相配合并保持平衡。

血漿中的激活物的半衰期約13分鐘，通常迅速被肝清除。

纖溶酶原的激活也是有限水解的過程，在激活物的作用下，脫下一段肽鏈成為纖溶酶。

2．纖維蛋白（與纖維蛋白原）的降解　纖溶酶和凝血酶一樣，也是蛋白酶，但是它對纖維蛋白原的作用與凝血酶不同。凝血酶只是使纖維蛋白原從其中兩對肽鏈的N-端各脫下一個小肽，使纖維蛋白原轉變成纖維蛋白。纖溶酶卻是水解肽鏈上各單位的賴氨酸-精氨酸鍵，從而逐步將整個纖維蛋白或纖維蛋白原分割成很多可溶的小肽，總稱為纖維蛋白降解產物。纖維蛋白降解產物一般不能再出現凝固，而且其中一部分有抗血凝的作用。

纖溶酶是血漿中活性最強的蛋白酶，但特異性較小，可以水解凝血酶、因子Ⅴ、因子Ⅷ、激活因子Ⅻa；促使血小板聚集和釋放5-羥色胺、ADP等；還能激活血漿中的補體系統；但它的主要作用是水解纖維蛋白原和纖維蛋白。血管內出現血栓時，纖溶主要局限于血栓，這可能是由于血漿中有大量抗纖溶物質（即抑制物）存在，而血栓中的纖維蛋白卻可吸附或結合較多的激活物所致。正常情況下，血管內膜表面經常有低水平的纖溶活動，很可能血管內也經常有低水平的凝血過程，兩者處于平衡狀態。

3．抑制物及其作用血液中存在的纖溶抑制物主要是抗纖溶酶（antiplasmin）　，但其特異性不大，例如，a[XB]2[/XB]-巨球蛋白能普遍抑制各種內切酶，包括纖溶酶、胰蛋白酶、凝血酶、激肽釋放酶等。每一分子a[XB]2[/XB]-巨球蛋白可結合一分子纖溶酶，然后迅速被吞噬細胞清除。血漿中a[XB]1[/XB]-抗胰蛋白酶也對纖溶酶有抑制作用，但作用較慢，然而它分子量小，可滲出血管，控制血管外纖溶活動。看來這些抑制物的作用，是廣泛控制在血凝與纖溶兩個過程中起作用的一些酶類。這對于將血凝與纖溶局限于創傷部位，有重要意義。

（四）表面激活與血液的其他防衛功能

血管損傷后暴露出內膜下組織，通過表面激活使因子Ⅻ激活成因子Ⅻa，因子Ⅻa 又激活肽釋放酶成為激肽釋放酶，而激肽釋放酶又可激活因子Ⅻ，從而形成一個正反饋環，可形成足夠的Ⅻa 和激肽釋放酶。這樣，不但同時激活了血凝和纖溶系統，也激活了補體系統和激肽系統（圖3-7）。補體激活的一些產物和激肽都是作用很強的趨化因子，能吸收吞噬細胞到受損傷的部位，產生非特異性免疫反應；這樣使生理止血功能與免疫功能相配合，有效的保護機體，減少創傷帶來的損害。

圖3-7表面激活也血液各種防衛功能關系示意圖

PK：前激肽釋放酶 Pn：纖溶酶原 K：激肽釋放酶 Pn：纖溶酶

HK：高分子激肽原 CI：補體 Kn：激肽 Ⅻ與Ⅻa，因子Ⅻ及其激活型

二、血小板的止血功能

因血管創傷而失血時，血小板在生理止血過程中的功能活動大致可以分為兩段，第一段主要是創傷發生后，血小板迅速粘附于創傷處，并聚集成團，形成較松軟的止血栓子；第二段主要是促進血凝并形成堅實的止血栓子。

（一）血小板粘附與聚集

止血中較松軟的血小板止血栓子的形成，要經過血小板粘附與聚集兩個過程。

血管損傷后，流經此血管的血小板被血管內皮下組織表面激活，立即粘附于損傷處暴露的膠原纖維上。參與血小板粘附過程的主要因素包括：血小板膜糖蛋白I（GPI）、vonWillebrand因子（vW因子）和內皮下組織中的膠原。當血小板缺乏GPI或膠原纖維變性時，血小板粘附（thrombocyte adhesion）功能便受損。發生血小板粘附過程的可能機制是vW因子再與血小板膜上的特異受體結合。此外，血小板膜上的糖苷移換酶活性和膠原蛋白分子的構型與粘附也有著密切關系。

粘附主要是一種表面現象，粘附一旦發生了，血小板的聚集過程（thrombocyteaggregation）也隨即發生。聚集是指一些血小板相互粘連在一起的過程。聚集開始時，血小板由圓盤形變成球形，并伸出一些貌似小刺的偽足；同時血小板脫粒，即原來貯存于致密顆粒內的ADP、5-羥色胺等活性物質被釋放。ADP釋放和某些前列腺素的生成，對聚集的引起十分重要。

1．ADP的作用 在體外實驗中看到，ADP是使血小板聚集最重要的物質，特別是從血小板釋放出來的這種內源性ADP尤其重要。在血小板懸液中加入小量ADP（濃度在0.9μmol/L以下）,能迅速引起血小板聚集,但很快又解聚;若加入中等劑量的ADP(1.0μmol/L左右),則在第一聚集時相結束和解聚后不久,又出現第二個不可逆的聚集時相,這是由于血小板釋放的內源性ADP所引起的;若是加入大量ADP,則迅速引起不可逆的聚集,即直接進入聚集的第二時相.以不同劑量的凝血酶加入血小板懸液,也可使血小板發生聚集;而且與ADP相似,隨著加入劑量的逐漸增加,可看到從只有第一時相可逆性聚集,到出現兩個時相的聚集,再到直接進入第二時相的聚集.因為，用腺苷阻斷內源性ADP的釋放或用腺苷三磷酸雙磷酸酶（apyrase）以破壞ADP，均可抑制凝血酶引起的聚集，說明凝血酶的作用可能是由于凝血酶與血小板細胞膜上的凝血酶受體結合后，引起內源性ADP釋放所引起的。加入膠原也可引進懸液中的血小板聚集，然而只有第二時相的不可逆聚集，一般認為這也是由于膠原引起內源性的ADP釋放所致。

一般能引起血小板聚集的物質均可使血小板內cAMP減少，而抑制血小板聚集的則使cAMP增多。因而目前認為，可能是cAMP減少引起血小板內Ca[SB]2+[/SB]增加，促使內源性ADP釋放。

ADP引起血小板聚集，還必須有Ca[SB]2+[/SB]和纖維蛋白原存在，而且要消耗能量。將血小板懸浮于缺乏葡萄糖的溶液中數小時，或用藥物阻斷或減弱血小板產生ATP的代謝過程，均將抑制血小板的聚集。ADP也不能使洗凈了的血小板聚集，除非加入纖維蛋白原；但凝血酶和膠原可使洗凈了的血小板聚集。因為在這種情況下，可使血小板a 顆粒內的纖維蛋白原釋放。

ADP是通過血小板膜上的ADP受體引起聚集的。目前認為，血小板膜上有表面ATP酶，這是防止血小板相互粘聚所必需的，而ADP可抑制表面ATP酶的活性；ADP還可使血小板暴露出磷脂表面，因而可以通過Ca[SB]2+[/SB]“搭橋”而互相粘聚。

2．血小板前列腺素類物質的作用血小板質膜的磷脂中含有花生四烯酸，血小板細胞內有磷脂酸A[XB]2[/XB]。在血小板被表面激活時，磷脂酶A[XB]2[/XB]也被激活。在磷脂酶A[XB]2[/XB]的催化作用下，花生四烯酸從質膜的磷脂中分離出來。花生四烯酸在血小板的環氧化酶作用下，產生前列腺素G[XB]2[/XB]和H[XB]2[/XB] (PGG[XB]2[/XB]、PGH[XB]2[/XB])。PGG[XB]2[/XB]和PGH[XB]2[/XB]都是環內過氧化物，有很強的引起血小板聚集的作用。但是PGG[XB]2[/XB]和PGH[XB]2[/XB]都很不穩定，可以直接生成小量PGE[XB]2[/XB]和PGF[XB]2[/XB]。PGH[XB]2[/XB]可以在血栓素合成酶的催化作用下，形成大量血栓素A[XB]2[/XB](thromboxane A[XB]2[/XB],TXA[XB]2[/XB])。TXA[XB]2 [/XB]使血小板內cAMP減少，因而有很強的聚集血小板的作用，也有很強的收縮血管的作用。TXA[XB]2[/XB]也不穩定迅速轉變成無活性的血栓素B[XB]2[/XB]（TXB[XB]2[/XB]）。咪唑（imidazole）可抑制血栓素合成酶，所以有防止血小板聚集的作用。此外，正常血管壁內皮細胞中有前列腺環素合成酶，可以催化血小板生成的PGH[XB]２ [/XB]生成前列腺環素（prostacyclin,PGI[XB]2[/XB]）。PGI[XB]2[/XB]可使血小板內cAMP增多，因而有很強抑制血小板聚集的作用，也有很強的抑制血管收縮的作用。PGI[XB]2[/XB]也很不穩定，迅速變成無活性的6-酮-PGF[XB]1a[/XB]。關于由花生四烯酸衍變成TXA[XB]2[/XB]與PGI[XB]2[/XB]的過程可參看圖3-8。

圖3-8血小板前列腺素與血栓素的合成

在發現TXA[XB]2[/XB]和PGI[XB]2[/XB]之后，曾設想在正常情況下可能是血管壁的PGI[XB]2[/XB]與血小板的TXA[XB]2[/XB]之間保持了平衡，因而使血小板不致聚集。可以設想，血管損傷暴露內皮下組織時，一方面激活血小板和激活內源性凝血途徑，損壞的血管組織釋放凝血因子Ⅲ又激活外源性凝血途徑，于是在此局部迅速形成凝血酶；另一方面血管損傷使局部血管壁PGI[XB]2[/XB]減少。這樣，由此血管通過的血小板即粘附于損傷處的膠原纖維上，隨即血小板也發生變形、聚集，并激活磷脂酶A[XB]2[/XB]，導致合成TXA[XB]2[/XB]，TXA[XB]2[/XB]可使血小板內cAMP減少而游離Ca[SB]2+[/SB]增多，以致血小板脫粒釋放內源性ADP，又使更多的血小板聚集，迅速形成松軟的止血栓子。

（二）血小板與凝血

血小板對于血液凝固有重要的促進作用，如將血液置于管壁涂一薄層硅膠的玻璃管中，使血小板不易解體，雖然未加入任何抗凝劑，血液可保持液態達72小時以上；若加入血小板勻漿則立即發生凝血。這說明血小板破裂后的產物對于凝血過程有很強的促進作用。

血小板表面的質膜結合有多種凝血因子，如纖維蛋白原、因子Ⅴ、因子Ⅺ、因子ⅩⅢ等。a-顆粒中也含有纖維蛋白原、因子因子ⅩⅢ和一些血小板因子（PE），其中PF[XB]2[/XB]和PF[XB]3[/XB]都是促進血凝的。PF[XB]4[/XB]可中和肝素，PF[XB]6[/XB]則抑制纖溶。當血小板經表面激活后，它能加速凝血因子Ⅻ和Ⅺ的表面激活過程。血小板所提供的磷脂表面（PF[XB]3[/XB]），據估計可使凝血酶原的激活加快兩萬倍。因子Ⅹa和因子Ⅴ連接于此磷脂表面后，還可以免受抗凝血酶Ⅲ和肝素對它們的抑制作用。

當血小板聚集形成止血栓時，凝血過程已在此局部進行，血小板已暴露大量磷脂表面，為因子Ⅹ和凝血酶原的激活提供了極為有利的條件。血小板聚集后，其α顆粒中的各種血小板因子釋放出來，促進血纖維的形成和增多，并網羅其它血細胞形成凝塊。因而血小板雖逐漸解體，止血栓子仍可增大。血凝塊中留下的血小板有偽足伸入血纖維網中，這些血小板中的收縮蛋白收縮，使血凝塊回縮，擠壓出其中的血清而成為堅實的止血栓，牢牢地封住血管缺口。

在表面激活血小板和血凝系統時，同時也激活了纖溶系統。血小板內所含的纖溶酶及其激活物將釋放出來。血纖維和血小板釋放的5-羥色胺等，也能使內皮細胞釋放激活物。但是由于血小板解體，同時釋放出PF[XB]6[/XB]和另一些抑制蛋白酶的物質，所以在形成血栓時，不致受到纖溶活動的干擾。